Zespół Pradera – Williego – informacje ogólne

Chorobę po raz pierwszy opisał amerykański pediatra, Harry Angelman. W swojej pracy z 1965 roku przedstawił przypadki pacjentów z charakterystycznym zespołem objawów:

• zaburzeniami neurologicznymi,
• upośledzeniem umysłowym,
• dysmorfią twarzy,
• „dziwacznym” sposobem poruszania się,
• a także wybuchami śmiechu.

Ze względu na dwa ostatnie objawy, doktor Angelman określił chorych jako „dzieci marionetki”, inspirując się obrazem „Chłopiec z Marionetką” włoskiego malarza Giovanniego Franceski Caroto.

Zespół występuje z częstością 1 na 12 000 – 20 000 wśród żywo urodzonych noworodków.

Zespół Pradera-Williego jest na tyle charakterystyczny, iż można z dużą dozą pewności zauważyć jego obecność w historii, już na wiele lat przed jego odkryciem. Za najstarsze przedstawienie syndromu uznaje się obrazy malarza Juana Carreño de Mirandy przedstawiające dziewczynkę o imieniu Eugenia Martinez Vallejo, przebywającą wówczas na dworze króla Karola II i przezywaną “La Monstrua” z powodu monstrualnej otyłości.

Zespół Pradera-Williego występuje z częstością 1 na 10 000 – 30 000  żywo urodzonych noworodków. W Polsce co roku rodzi się kilkanaście dzieci z tym syndromem.

Podstawy genetyczne zespołu Pradera – Williego

Przyczyną zespołu Pradera – Williego jest brak ekspresji genów znajdujących się na długim ramieniu chromosomu 15, pochodzącego od ojca. W przypadku utraty dokładnie tego samego obszaru 15 chromosomu, lecz pochodzącego od matki, wykształca się zespół Angelmana (przeczytasz o nim w artykule ZESPÓŁ ANGELMANA).

Region 15q11–13 określany jest jako krytyczny dla zespołu Prader-Williego.

Wyróżnia się kilka mechanizmów, według których może dojść do jego utraty:

• Delecja ojcowskiego chromosomu 15q11.2–q13. Dotyczy większości przypadków – około 70%. Dzieli się je na 2 typy: typ I („duża delecja”), który obejmuje dłuższy odcinek chromosomu i typ II, przy którym utracony zostaje krótszy fragment. Typ I wiąże się z cięższymi objawami, zwłaszcza dotyczącymi sfery umysłowej (autyzm, opóźnienie rozwoju).
• Uniparentalna disomia matczyna (UDP) chromosomu 15. Dotyczy około 25 % chorych. Dochodzi do niej gdy dziecko otrzymuje obydwie kopie chromosomu 15 od matki. Chory nie posiada części materiału genetycznego od ojca, a geny na kopii matczynej nie są aktywne.
• Mutacja centrum imprintingu na chromosomie ojcowskim. Imprinting genomowy zwany jest rodzicielskim piętnem genomowym. Geny, które podlegają piętnowaniu(imprintingowi), nie są uaktywniane, a ekspresji ulega jeden allel położony na drugim chromosomie z pary chromosomów homologicznych. Ekspresja zależy od tego, po kim są odziedziczone – po ojcu czy po matce. U podstaw zjawiska rodzicielskiego piętna genomowego leży proces metylacji – DNA po przyłączeniu reszty metylowej nie jest odczytywane, nie ulega więc ekspresji. Region z genami podlegającymi piętnowaniu pozostaje pod kontrolą obszaru, określanego jako centrum piętnowania, który reguluje wyciszanie ekspresji określonych genów wzdłuż całego regionu krytycznego. Przy mutacji tego obszaru, może dojść do nieprawidłowej metylacji. Pomimo obecności genów, ich „wyłączenie” skutkuje rozwinięciem choroby.  Zespół Pradera-Williego był pierwszym opisanym u człowieka przykładem zjawiska imprintingu.

Genetyczny mechanizm powstania zespołu Pradera — Williego wpływa na obraz kliniczny choroby. Osoby z delecją mają bardziej nasilone zmiany dysmorficzne twarzy, występuje głębsze upośledzenie umysłowe,  zaburzenia zachowania, snu i artykulacji. U chorych z UPD częściej spotykane są psychozy i autyzm. Nie wiadomo jednak które z utraconych genów odpowiadają za konkretne objawy.

Zespół Pradera-Williego cechuje się pełną penetracją. Oznacza to, że każda osoba, u której zdiagnozowano zmianę opisaną jako podłoże genetyczne zespołu Pradera – Williego będzie miała cechy typowe dla tego zespołu.

W zdecydowanej większości przypadków zespół Pradera-Williego jest wynikiem przypadkowej mutacji, występując u dzieci, których rodzice mają prawidłowe DNA. W takim przypadku ryzyko, że kolejne dziecko w rodzinie będzie chore, jest rzędu 0,1%. Zwiększone ryzyko, sięgające nawet 50% występuje w przypadku wystąpienia mutacji w centrum imprintingowym. W wypadku translokacji zrównoważonej obejmującej fragment 15q11-13 u rodziców zagrożenie wynosi około 25%.

Zespół Pradera – Williego – objawy

Do charakterystycznych cech fenotypowych zespołu Pradera-Williego zaliczamy:

• Dolichocefalie (długogłowie),
• Migdałowate szpary powiekowe,
• Wąski wymiar czołowy,
• Wąski grzbiet nosa,
• Kąciki ust skierowane ku dołowi,
• Wąską czerwień wargowa górna, cofnięta czerwień wargowa dolna,
• Płaską bruzdę bródkowo-wargową,
• Głęboko osadzone gałki oczne,
• Zez zbieżny,
• Nadmiernie rozwinięte tkanki miękkie w okolicy podżuchwowej,
• Gęstą, lepką ślinę (często widoczna w kącikach ust),
• Małe wąskie dłonie i krótkie szerokie stopy,
• Hipopigmentacje (jasna karnacja skóry i włosów oraz błękitne tęczówki oczu),
• Masywną budowę tułowia,
• Małe narządy płciowe zewnętrzne i jądra,
• Koślawe kolana, skoliozę, nadmierną kifozę,
• Niski wzrost.

W okresie noworodkowym dominującym objawem jest hipotonia, która dotyczy wszystkich części ciała, w tym organów wewnętrznych. Jest to łatwy do uchwycenia objaw dla personelu medycznego. Dziecko „przelewa się przez ręce”, jest mało aktywne ruchowo, słabo płacze. Ze względu na osłabiony odruch ssania niemowlak słabo przybiera na wadze, może to skutkować potrzebą karmienia przez sondę. Obniżone napięcie utrudnia oddychanie oraz osłabioną mimiką twarzy. Napięcie mięśniowe poprawia się od 2 roku życia, nie osiąga jednak poziomu w pełni zdrowych ludzi.

Po początkowym okresie, któremu najczęściej towarzyszy niedowaga, od 2 roku życia zwiększa się apetyt u chorych, stając się najbardziej charakterystycznym objawem syndromu. Brak uczucia sytości nie ustępuje po spożyciu pokarmu. Chory nie jest w stanie poskromić apetytu. Istotą hiperfagii nie jest nadmierny głód, tylko zahamowanie uczucia sytości.

Prowadzi to w konsekwencji do otyłości i powikłań z nią związanych, do których możemy zaliczyć m.in.:

• Zespół bezdechu sennego,
• Cukrzycę typu II,
• Nadciśnienie tętnicze,
• Niewydolność serca i krążenia.

Brak uczucia sytości występuje zawsze w zespole Pradera – Williego. Problem hiperfagii najprawdopodobniej wynika z uszkodzenia podwzgórza, w nim znajduje się ośrodek sytości. Uważa się, że zespół Pradera-Williego jest najczęstszą genetycznie uwarunkowaną przyczyną otyłości. Nieprawidłowa praca podwzgórza objawia się także zmniejszonym wytwarzaniem hormonu wzrostu, a w konsekwencji niskorosłością i obniżoną masą mięśniową.

Rozwój psychoruchowy jest opóźniony. Dzieci z zespołem zaczynają chodzić najczęściej między trzecim a czwartym rokiem życia. Wczesna rehabilitacja jest w stanie znacznie przyspieszyć tempo rozwoju. Występuje opóźniony i zaburzony rozwój mowy, ale zdolność do jej rozumienia wykształca się na dobrym poziomie. Poziom intelektualny dzieci z zespołem Pradera – Williego jest zróżnicowany. Część z nich nie odbiega od normy, ale najczęściej występuję upośledzenie w stopniu lekkim bądź umiarkowanym. Z reguły większe problemy sprawia pisanie niż czytanie. Zaobserwowano wykształcenie niezwykłych zdolności poznawczych takich jak szczegółowa zdolność do zapamiętywania.

Zaburzenia zachowania są charakterystyczne dla zespołu Pradera – Williego. Stanowią większy problem niż sam opóźniony rozwój psychomotoryczny, zazwyczaj uniemożliwiając spełnienie pewnych ról społecznych np.: podjęcie pracy.

Często występują:

• Zachowania kompulsywne pod postacią ciągłego poszukiwania jedzenia, uzyskiwania o nim informacji.
• Sztywność zachowań, oporne przyjmowanie zmian. Zmiana planów lub codziennego harmonogramu rodzi u chorych frustrację, złość i agresję.
• Trudności w zrozumieniu sytuacji społecznych, cudzych działań i intencji. Wynikiem tego są niewłaściwe, niezgodne z oczekiwaniami otoczenia zachowania. Brak umiejętności społecznych utrudnia kontakty z rówieśnikami i nawiązywanie znajomości. Przez część autorów zespół Pradera-Williego zaliczany bywa do chorób „spektrum autyzmu”.
• Zaburzenia zdrowia psychicznego pod postacią psychozy i depresji. Stany psychotyczne szczególnie często występują w przypadku disomii matczynej.

Zachowania natrętne jak skubanie skóry oraz błon śluzowych nosa, odbytu, pochwy.
Obniżony poziom spontanicznej aktywności, chorzy rzadko podejmują samodzielne działanie.
Rozwój układu płciowego u cierpiących na zespołu Pradera – Williego jest nieprawidłowy. Występuje niedoczynność jajników u kobiet i jąder u mężczyzn. Skutkuje to zaburzeniami rozwoju drugo i trzeciorzędowych cech płciowych, opóźnionym dojrzewaniem płciowym oraz bezpłodnością. Dziewczynki zazwyczaj nie miesiączkują, a chłopcy nie przechodzą mutacji.
Dzieci z zespołem Pradera – Williego mają zaburzenia kontroli temperatury ciała obserwowane szczególnie u noworodków i niemowląt w postaci większej skłonności do nadmiernego oziębienia ciała. Ponadto infekcje mogą przebiegać bezgorączkowo lub też z bardzo wysoką gorączką.

Do innych typowych objawów zespołu Pradera – Williego należą:

• zaburzenia snu,
• wysoki próg odczuwania bólu,
• osteoporoza,
• zaburzenia wzroku,
• próchnica.

Leczenie zespołu Pradera – Williego

Tak jak w przypadku innych chorób genetycznych, leczenie przyczynowe nie istnieje.

Podstawową formą terapii jest leczenie zintegrowane, czyli jednoczasowe podjęcie:

• rehabilitacji,
• edukacji,
• diety,
• farmakoterapii.

Nie można wymagać samodyscypliny od pacjenta, gdyż sam nigdy nie będzie w stanie zapanować nad głodem. Prawdziwy sukces w leczeniu pacjentów z zespołem PWS (Pradera – Williego) w ogromnej mierze zależy od zaangażowania i konsekwencji ze strony ich rodziców i opiekunów.

Podstawowym problem, któremu należy przeciwdziałać, jest otyłość. Chory wymaga nieustannej kontroli z zewnątrz w zakresie żywienia. Ze względu na złożoność przyczyn otyłości w jej leczeniu stosuje się dietę, aktywność fizyczną oraz hormon wzrostu (GH). Podawanie hormonu wzrostu pomaga także w uzyskaniu większej długości ciała, budowaniu masy mięśniowej, koryguje zaburzenia metaboliczne, poprawia aktywność ruchową, wspomaga mineralizację kości oraz łagodzi zaburzenia zachowania.
Przy wczesnym rozpoznaniu choroby i wprowadzeniu leczenia uzyskuje się najlepsze efekty. Optymalny wiek rozpoczęcia terapii GH to 2–4 r.ż. 

Skuteczne leczenie pacjentów z zespołem Pradera – Williego (PWS) jest trudne i wymaga współpracy specjalistów z różnych dziedzin:

• endokrynologa,
• dietetyka,
• rehabilitanta,
• psychologa,
• logopedy,
• laryngologa,
• kardiologa,
• ortopedy,
• stomatologa,
• chirurga.

Rokowanie zespołu Pradera – Williego

Przy odpowiednim leczeniu długość życia nie odbiega od populacyjnej.