Co to jest delecja i zespół delecyjny

Co oznacza delecja fragmentu chromosomu?

Wiemy, że prawidłowo, każda komórka ludzkiego ciała posiada zestaw 46 chromosomów układających się w 23 pary, a chromosomy w parze pochodzą jeden od matki, a drugi od ojca. Wyjątkiem są komórki rozrodcze, czyli komórka jajowa i plemniki, które posiadają pojedynczy zestaw, czyli 23 chromosomy. Po zapłodnieniu (połączeniu się komórki jajowej z plemnikiem) powstaje pierwsza komórka nowego organizmu, czyli zygota posiadająca już pełen zestaw chromosomów, a więc 23 pary. W kolejno następujących po sobie mitotycznych podziałach komórkowych (GAMETOGENEZA), z zygoty, a następnie komórek z niej powstałych, tworzą się kolejne nowe komórki budujące organizm potomny. 

Każdy chromosom zbudowany jest z dwuniciowej cząsteczki DNA (kwasu deoksyrybonukleinowego) oraz białek. Informacja genetyczna zakodowana jest właśnie w chromosomach, w sekwencji nukleotydów DNA i przechowywana jest w jądrze każdej komórki jako tzw. genom jądrowy. W pojedynczym chromosomie może znajdować się od 50 do 250 milionów nukleotydów (pojedynczych cegiełek budujących DNA). Zestaw informacji dla organizmu, który warunkuje jego rozwój, występowanie poszczególnych cech zorganizowany jest w postaci genów. Gen (GEN) jest umowną jednostką dziedziczenia, w bardzo dużym uproszczeniu możemy powiedzieć, że jest to określona sekwencja DNA, która koduje daną cechę, proces, a najczęściej jego składową (niewiele cech dziedziczymy jednogenowo). W prawidłowo zbudowanym chromosomie, każdy gen posiada swoje stałe miejsce tzw. locus. Jedną z nieprawidłowości, która może dotknąć struktury (budowy) chromosomu jest delecja, czyli utrata fragmentu chromosomu. Jeżeli utrata obejmuje końcówki chromosomu, nazywana jest delecją terminalną, a gdy dochodzi do utraty środkowej części chromosomu, mówimy o delecji interstycjalnej.

Do delecji, a więc utraty części materiału genetycznego dochodzi w wyniku pęknięcia chromosomu. Do takiej mutacji strukturalnej może dojść na każdym z chromosomów. Odcinki niektórych chromosomów wykazują szczególną łamliwość. Należą do nich m.in. odcinek 13q chromosomu 2 (2q13), odcinek 27q chromosomu X (Xq13) oraz wiele miejsc na chromosomach 6, 9,12 i 20. Miejsca te są nazywane kruchymi miejscami genomu. Są one szczególnie wrażliwe na działanie mutagenów. 

Do określenia lokalizacji ubytku DNA używa się skrótu „del” od słowa delecja oraz podaje się numer chromosomu, którego ona dotyczy, następnie wskazuje się na którym ramieniu jest delecja (p – ramię krótkie lub q – ramię długie), jaki jest numeru regionu i numer prążka, którego brakuje. Regiony leżące najbliżej centromeru (miejsca gdzie długie ramię łączy się z krótkim ramieniem) noszą numer 1, oddalające się w kierunku obwodowym – kolejne numery.

Dla przykładu przy delecji 17p13.2 utracony zostaje fragment 1 chromosomu z ramienia krótkiego, region 1, prążek 3, subprążek 2. 

Delecja a mikrodelecja

Delecje mogą mieć również różną wielkość. W zależności od rozmiaru utraconego odcinka chromosomu, mówimy o delecji lub mikrodelecji. Mikrodelecja dotyczy małych zmian (mówimy o nich często małe delecje) – utrata sekwencji DNA o wielkości poniżej 5 Mpz (milionów par zasad). Utraty tak niewielkiego fragmentu chromosomu nie możemy zidentyfikować klasycznymi metodami cytogenetycznymi badania kariotypu (zbyt niska rozdzielczość badania). Do identyfikacji mikrodelecji wykorzystywane są molekularne metody cytogenetyki, o czym przeczytasz więcej poniżej w części dotyczącej diagnostyki chorób genetycznych.

Delecje a choroby genetyczne

W przypadku delecji, rozwijający się organizm nie posiada części chromosomu, a co za tym idzie, najczęściej nie posiada również części genów. Tak więc skutki fenotypowe, czyli objawy delecji wynikają z utraty informacji genetycznej. W zależności od tego którego chromosomu dotyczy delecja, czy i jakie geny zostały utracone, osoba dotknięta taką aberracją chromosomową może mieć różne problemy zdrowotne. Delecje powodują wiele różnych zaburzeń rozwojowych, a o stopniu nasilenia objawów decyduje miejsce i rozmiar obszaru DNA, który został utracony. Choroby genetyczne, które są wynikiem delecji zyskały wspólną nazwę zespołów delecyjnych, a w sytuacji jeżeli utracony odcinek chromosomu jest mniejszy niż 5 Mpz, wymiennie stosuje się określenie zespół mikrodelecyjny. Warto również wiedzieć o tym, że nie każda delecja czy mikrodelecja będzie miała niekorzystny wpływ na zdrowie. By doszło do wykształcenia choroby musi zostać utracony tzw. region krytyczny który definiuje się jako najmniejszy region danego chromosomu, którego utrata powoduje określony efekt kliniczny. Część strukturalnych zmian chromosomowych tego typu określana jest jako łagodna i nie wiąże się z występowaniem objawów chorobowych. Zdarzają się również delecje dużych odcinków chromosomowych, które z kolei zazwyczaj są letalne jeszcze na etapie wczesnej ciąży.

Wielkość delecji, a więc rozmiar utraconego odcinka chromosomu może różnić się w obrębie danego zespołu delecyjnego. Oznacza to, że zespół delecyjny nie jest jednorodny – różni się rozmiarem delecji, a co za tym idzie może również różnić się zestawem i nasileniem objawów choroby.

Możemy to przedstawić na przykładzie zespołu delecji / mikrodelecji 1p36, czyli choroby genetycznej, której przyczyną jest utrata części odcinka 36 chromosomu 1, który znajduje się na jego krótkim ramieniu. W przypadku tej delecji najmniejszy znany rozmiar utraconego fragmentu DNA wynosi 1,32 Kpz (tysiące par zasad), a największy znany rozmiar utraconego fragmentu DNA to 12,77 Mpz ( miliona par zasad). Widzimy więc, że w obrębie tej jednej wady genetycznej różnice są ogromne – od 1,32 Kpz do 12,77 Mpz, a więc ten zespół wad genetycznych może być zarówno delecją, jak i mikrodelecją. Ma to swoje implikacje zarówno w samej diagnostyce (np. przy wyborze technik o rozdzielczości 5-10 Mpz, możemy wykryć jedynie część przypadków tej delecji), jak i obrazie klinicznym choroby (różne symptomy i różne nasilenie choroby w zależności od tego jak duży odcinek i jakie geny zostały utracone).