Zespół Angelmana – informacje ogólne

Chorobę po raz pierwszy opisał amerykański pediatra, Harry Angelman. W swojej pracy z 1965 roku przedstawił przypadki pacjentów z charakterystycznym zespołem objawów: zaburzeniami neurologicznymi, upośledzeniem umysłowym, dysmorfią twarzy, „dziwacznym” sposobem poruszania się, a także wybuchami śmiechu.

Ze względu na 2 ostatnie objawy, doktor Angelman określił chorych jako „dzieci marionetki” inspirując się obrazem „Chłopiec z Marionetką” włoskiego malarza Giovanniego Franceski Caroto.

Zespół występuje z częstością 1 na 12 000 – 20 000 wśród żywo urodzonych noworodków.

Podstawy genetyczne zespołu Angelmana

Zespół Angelmana, podobnie jak zespół Pradera-Williego,  spowodowany jest dysfunkcją regionu 15q11-q13. Zasadniczą różnicą jest fakt zaburzeń w matczynej wersji genów, zawartych w tym obszarze 15 chromosomu.

Do utraty tego regionu może nastąpić na drodze:

• Delecji, odpowiada za 65-75 % przypadków choroby.
• Disomii uniparentalnej (UPD), obie kopie genów danego chromosomu są odziedziczone po ojcu. UDP występuje w około 2-3% przypadków.
• Mutacji centrum imprintingu, dotyczy około 3% przypadków.
• Mutacji genu UBE3A. Jest charakterystyczną przyczyną zespołu Angelmana, pozostałe mechanizmy są wspólne także dla zespół Pradera-Williego. Większość cech opisywanego syndromu wynika z zaburzonego funkcjonowania genu UBE3A, którego produktem jest ligaza ubikwintyny. Gen ten jest zlokalizowany w regionie 15q11.2-q13. W mózgu jedynie matczyna kopia genu UBE3A jest aktywna, dlatego punktowa mutacja, dotycząca tylko tego genu jest w stanie wywołać chorobę. Mutacja odpowiada za 5-11% przypadków zespołu Angelmana.

Wszystkie z wymienionych mechanizmów genetycznych prowadzą do utraty funkcji matczynej wersji genu UBE3A, stąd skutkują wystąpieniem zbliżonego obrazu klinicznego. Zaobserwowano pewne różnice w przebiegu choroby, w zależności od podłoża genetycznego. Delecje charakteryzują się najsilniej zaznaczonymi objawami neurologicznymi, dysmorficznymi oraz zaburzeniami ruchu. Wśród osób z UPD i mutacją centrum imprintingu zespół przebiega łagodniej, rzadziej dochodzi do napadów padaczki. W przypadku defektu rodzicielskiego piętnowania występują lepsze zdolności poznawcze, językowe i motoryczne, zwłaszcza gdy występuje mozaicyzm (część komórek z prawidłowym DNA). Grupa osób z mutacją UBE3A wykazuje najczęściej pośrednie nasilenie objawów pomiędzy delecją a defektem centrum imprintingu. 

Ryzyko powtórzenia zespołu Angelmana u kolejnego dziecka zależy od genetycznej przyczyny choroby. Delecja oraz UDP są dziełem przypadku, szansa ponownego wystąpienia zespołu jest niewielka (rzędu 0,1%). Zwiększone ryzyko może towarzyszyć mutacji w centrum imprintingowym (50%), translokacji zrównoważonej (25%), mutacji w genie UBE3A .

Objawy zespołu Angelmana

Cechy fenotypowe zespołu Angelmana ujawniają się dopiero po okresie noworodkowym, zaliczmy do nich:

• Małogłowie, krótkogłowe,
• Płaska potylice,
• Wystający język (bardzo charakterystyczny objaw)
• Wysuniętą szczękę (prognatyzm), małą żuchwę, wydatną bródkę,
• Głęboko osadzone oczy,
• Hiperteloryzm,
• Zmarszczki nakątne,
• Duże usta, wąską górną wargę,
• Delikatne rysy twarzy,
• Szeroko ustawione uzębienie ze startą powierzchnią zębów,
• Jasną pigmentację cery, włosów i oczu (skóra nadwrażliwa na światło).

Charakterystyczne cechu składają się na tzw. „Twarz Angelmana”. Cechy zespołu oraz fenotyp rodzinny nakładają się na siebie, co czasem opóźnia rozpoznanie choroby. Najczęściej pierwszą diagnozę stawia się miedzy 2 a 5 rokiem życia, kiedy charakterystyczne objawy fenotypowe i zachowanie stają się silniej wyrażone.

Przebieg ciąży, porodu i pierwszych miesięcy życia jest w większości przypadków prawidłowy. Występuje nieco mniejsza masa ciała w porównaniu z wartością populacyjną, lecz zazwyczaj nie budzi to podejrzeń choroby. Pierwsze symptomy zespołu są dostrzegalne od około 6 miesiąca życia. Dominują objawy neurologiczne, dzieci są niepełnosprawne intelektualnie. Ich rozwój psychomotoryczny jest opóźniony. Hipotonia mięśni tułowia oraz hipertonia mięśni kończyn dolnych utrudniają poruszanie się. Ruchy są niezborne, szybkie, mimowolne, często występuje drżenie kończyn. Występowanie tzw. kroków milowych rozwoju jest opóźnione.

Dziecko potrafi samodzielnie siedzieć około 2-3 roku życia, raczkować po 2 roku życia a chodzić zazwyczaj od około 5 roku życia. Każda z tych czynności ma charakterystyczny, nietypowy wzorzec. Siad zazwyczaj odbywa się na sztywnych, rozsuniętych nogach z podparciem na jednej ręce. Raczkowanie ze względu na nadmiernie sztywne kończyny dolne przypomina czołganie się. Tylko 70% dzieci jest w stanie nauczyć się chodzić. Chód jest chwiejny, ataktyczny, odbywa się na szerokiej podstawie, na sztywnych kończynach dolnych. Niezborne ruchy przypominają poruszanie się marionetki. U chorych często rozwija się skolioza, która bez odpowiedniej rehabilitacji ulega szybkiej progresji i wraz z przykurczami mięśni kończyn dolnych może doprowadzić do inwalidztwa.

Dzieci z zespołem Angelmana mają problemy w nauce mowy. Większość dzieci posługuje się pojedynczymi słowami, lub nie mówi wcale. Przeciętnie dziecko z AS potrafi wypowiedzieć 5-10 słów.  Zdolności pozawerbalnego porozumiewania się mogą być rozwinięte na dobrym poziomie. Chorzy mają dużą potrzebę interakcji społecznej. Z tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.
U około 80% dzieci występują napady padaczkowe z obecnymi nieprawidłowościami w EEG. Pojawiają się one przed 3 rokiem życia, ich częstość zmniejsza się u osób dorosłych.

Zespołowi Angelmana towarzyszą bardzo charakterystyczne zaburzenia zachowania. U większości dzieci występują napady śmiechu, także w sytuacjach nieadekwatnych (np.: upadku, skaleczenia), niepodające się kontroli. W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie bądź klaskanie rękami. Dzieci sprawiają wrażenie szczęśliwych, są towarzyskie, często się uśmiechają. Mają skłonność do fascynacji, np.: wodą, refleksami świetlnymi.
Ponadto u dzieci mogą wystąpić: zaburzenia odżywania w okresie noworodkowym (słabe ssanie i ulewanie), zez i krótkowzroczność, problemy ze snem (małe zapotrzebowanie na sen).

Leczenie zespołu Angelmana

Podstawą terapii jest rehabilitacja kładąca nacisk na rozwój ruchu, mowy, przeciwdziałanie skoliozie i przykurczom. W leczeniu farmakologicznym wykorzystywane są leki przeciwpadaczkowe, oraz wydłużające sen (melatonina).

Osoby chore dobrze czują się w środowisku wodnym, dlatego ćwiczenia w basenie są chętnie akceptowane i skuteczne poprawiają równowagę i koordynację ruchową. Ponadto polecaną formą rehabilitacji jest neurorozwojowa metoda Bobath’ów.
Ze względu na ograniczony zakres rozwoju mowy, wspomaga się rozwój alternatywnych metod komunikacji. Prowadzona jest nauka gestów, obrazów czy symbol graficznych umożliwiających przekazanie informacji. Metody te stwarzają dziecku warunki do ekspresji potrzeb, dokonywania wyborów, zadawania pytań, przeczenia, prowadzenia rozmowy.

Osoby z zespołem Angelmana powinny być pod opieką wielu specjalistów. W rozwiązywaniu problemów behawioralnych może pomóc neurolog, pedagog, psycholog. Ponadto w związku z problemami zdrowotnymi mogą być potrzebne konsultacje ortopedyczne, gastrologiczne, okulistyczne lub inne.

Rokowanie zespołu Angelmana

Ogólne problemy zdrowotne (poza podkreślonymi przy objawach syndromu) osób z zespołem Angelmana są zbliżone do tych występujących w społeczeństwie. Średnia wieku, jakiej są w stanie dożyć, jest także zbliżona do populacyjnej. Część chorych osiąga wiek ponad 70 lat. Chorzy są w stanie nauczyć się wykonywać wiele prostych czynności, jednak potrzebują wsparcia opiekunów przez całe życie.