Wrodzony przerost nadnerczy – informacje ogólne

Wrodzony przerost nadnerczy jest genetycznie uwarunkowaną grupą schorzeń, w przebiegu których dochodzi do różnego stopnia ograniczenia produkcji hormonów kory nadnerczy. Upośledzenie syntezy hormonów kory nadnerczy jest wynikiem mutacji genów uczestniczących w ich syntezie – w zależności od miejsca bloku tego szlaku przemian metabolicznych obserwuje się różnego stopnia nasilenie objawów klinicznych: od m.in. nadmiernego owłosienia i trądziku, do ciężkich zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej.

Z uwagi na szeroki wachlarz manifestacji klinicznych, u części pacjentek, z wrodzonym przerostem nadnerczy, obserwuje się bardzo podobne objawy do tych jakie występują m.in. w zespole policystycznych jajników (PCOS) – jest to związane ze zwiększonym stężeniem męskich hormonów płciowych w surowicy, które obserwuje się u takich kobiet. Z tego też względu objawy mniej nasilonych postaci wrodzonego przerostu nadnerczy u mężczyzn, w stosunku do kobiet, są dyskretniejsze i słabiej wyrażone, a nawet i nierozpoznawalne bez dokładniejszych badań.

Fizjologiczna funkcja nadnerczy

Nadnercza są parzystym narządem wydzielania wewnętrznego (endokrynnym) zbudowanym z dwóch głównych części: kory i rdzenia.  We wrodzonym przeroście nadnerczy dochodzi do zwiększenia objętości kory, która odpowiedzialna jest za syntezę i wydzielanie hormonów steroidowych uczestniczących m.in. w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej i energetycznej organizmu.

Do głównych hormonów produkowanych przez korę nadnerczy zalicza się:

• Mineralokortykosteroidy (głównie aldosteron) – syntetyzowane przez najbardziej zewnętrzną warstwę kory nadnerczy, określaną mianem warstwy kłębkowatej. Aldosteron odpowiada w głównej mierze za utrzymanie odpowiedniego stężenia jonów sodu i potasu w surowicy krwi, których odpowiednie stężenie warunkuje m.in. prawidłową funkcję mięśni czy przewodnictwa nerwowego.
• Glikokortykosteroidy (głównie kortyzol)- syntetyzowany przez środkową warstwę kory nadnerczy, określaną mianem warstwy pasmowatej. Kortyzol nazywany jest także ’’hormonem stresu’’, ponieważ jego stężenie rośnie w sytuacjach wymagających mobilizacji organizmu takich jak trwająca infekcja czy uraz. Poprzez swoje biologicznie działanie kortyzol m.in. zwiększa stężenie glukozy, ogranicza reakcję zapalną i odpowiedź układu odpornościowego (immunologicznego) czy zwiększa ciśnienie tętnicze krwi.
• Androgeny (głównie dehydroepiandrosteron, androstendion oraz testosteron) – syntetyzowane przez najbardziej wewnętrzną warstwę kory nadnerczy, określaną mianem warstwy siatkowatej. Androgeny warunkują m.in. rozwój  typowo męskich cech płciowych takich jak wzrost masy mięśniowej, obniżenie tembru głosu czy nadmierne owłosienie.

Produkcja glikortykosteroidów, androgenów oraz, w zdecydowanie mniejszym stopniu aldosteronu, kontrolowana jest przez tzw. hormon adrenokortykotropowy (ACTH), który wydzielany jest przez przysadkę, czyli śródczaszkowy gruczoł wydzielania wewnętrznego nadzorujący pracę obwodowych narządów endokrynnych, czyli w tym m.in. nadnerczy. W przypadku niedostatecznej produkcji wyżej wymienionych hormonów przysadka zwiększa wydzielanie adrenokortykotropiny (ACTH) i ’’mobilizuje’’ w ten sposób korę nadnerczy do zwiększonej syntezy swoich hormonów.

Postacie wrodzonego przerostu nadnerczy

W zależności od ciężkości mutacji genetycznej warunkującej przerost nadnerczy wyróżnić można tzw. postać klasyczną i nieklasyczną wrodzonego przerostu nadnerczy.

Postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy jest rozpoznawana najczęściej w wieku noworodkowym oraz związana jest często z ciężkimi zaburzeniami jonowymi, które bezpośrednio zagrażają zdrowiu i życiu dziecka.

Postać nieklasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy jest często rozpoznawana w późniejszym wieku w stosunku do postaci klasycznej. W postaci nieklasycznej objawy związane z nieprawidłowościami w syntezie hormonów kory nadnerczy są słabiej wyrażane i najczęściej nie są przyczyną stanów zagrożenia życia.

Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy

Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy związana jest, w zdecydowanej większości przypadków, z mutacją tzw. 21-hydroksylazy (kodowanej przez gen CYP21A2). 21-hydroksylaza jest enzymem, który uczestniczy w powstawaniu kortyzolu – brak lub niedostateczna ilość tego enzymu hamuje produkcję kortyzolu i prowadzi do nagromadzenie jego bezpośredniego prekursora, czyli tzw. 17-OH-progesteronu. Częstość tego zaburzenia szacuje się na około 0,6% do nawet 9%, w zależności od źródła, wśród pacjentek wykazujących cechy hiperandrogenizmu. Znaczna rozbieżność w obserwowanej częstości występowania tego zaburzenia w populacji wynikać może m.in. z niedostatecznego rozpoznania przypadków nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy wśród pacjentek skąpoobjawowych.

Warto zaznaczyć, że 21-hydroksylaza warunkuje jeden z końcowych etapów syntezy kortyzolu, stąd objawy kliniczne związane z tym blokiem metabolicznym są stosunkowo łagodne, w stosunku do tych obserwowanych w postaci klasycznej wrodzonego przerostu nadnerczy. W zaburzeniu tym dominują głównie objawy związane z nadmiarem androgenów, a nie te związane z niewydolnością kory nadnerczy.

Diagnostyka nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy

W wielu przypadkach nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy jest rozpoznawana w toku diagnostyki zaburzeń miesiączkowania, nadmiernego owłosienia typu męskiego (m.in. obecności grubych, ciemnych włosów na skórze brody, szyi, górnej połowy klatki piersiowej czy wewnętrznej powierzchni ud), opóźnienia miesiączkowania, niepłodności oraz nawracających zmian trądzikowych (głównie skóry pleców i twarzy).

U pacjentek tych obserwuje się, zazwyczaj, podwyższone stężenie męskich hormonów płciowych w surowicy, czyli dehydroepiandrosteronu (DHEA-S), androstendionu oraz testosteronu. Nieprawidłowościom tym towarzyszy wysokie stężenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), którego wzmożone wydzielanie ma za zadanie zwiększyć upośledzoną produkcję glikokortykosteroidów przez nadnercza do optymalnego poziomu. Efektem ubocznym takiej reakcji adaptacyjnej organizmu, w przebiegu nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy, jest właśnie m.in. nadmierna stymulacji warstwy siatkowatej kory nadnerczy, czyli tej odpowiedzialnej za syntezę i wydzielanie męskich hormonów płciowych, na hormon adrenokortykotropowy (ACTH). Wypadkową tych przemian jest tzw. hyperandrogenemia (zwiększone stężenie męskich hormonów w surowicy) i hiperandrogenizm (objawy nadmiaru androgenów w organizmie). Narażenie na podwyższone stężenie męskich hormonów płciowych, od najmłodszych lat, dodatkowo w wielu przypadkach skutkuje osiągnięciem niższego wzrostu ostatecznego, w stosunku do rówieśników, co jest efektem szybszego zarastania nasad kostnych pod wpływem zwiększonego stężenia androgenów.

W celu potwierdzenia nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy wykonuje się tzw. test stymulacji z adrenokortykotropiną (ACTH). W teście tym  oznacza się stężenie 17-OH-progesteronu, a więc głównego prekursora kortyzolu, wyjściowo, po 30 minutach oraz po 60 minutach po domięśniowym podaniu 250 ug syntetycznej adrenokortykotropiny. Stężenie 17-OH-progesteronu powyżej 10 ng/l, w którymkolwiek punkcie czasowym testu, stanowi podstawę do rozpoznania nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy.

U zdrowych kobiet nie obserwuje się nadmiernego zwiększenia stężenia 17-OH-progesteronu w surowicy w tym teście, ponieważ hormon ten zostaje przekształcony w kortyzol przez prawidłowo funkcjonującą 21-hydroksylazę.

Dalsza szczegółowa diagnostyka konkretnej formy nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy (miejsca czy rodzaju mutacji genetycznej) służy, w dużej mierze, poradnictwu genetycznemu w przypadku planowania ciąży.

Leczenie nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy

Leczenie w przebiegu nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy ukierunkowane jest głównie na obserwowane objawy kliniczne, które w tym przypadku wynikają ze wspomnianej powyżej nadmiernej i nieadekwatnej w stosunku do potrzeb organizmu produkcji męskich hormonów płciowych (androgenów). Terapia ma za zadanie  doprowadzić do m.in.: ograniczenia hirsutyzmu (nadmiernego owłosienia typu męskiego), wyrównania cykli miesiączkowych, redukcji trądziku czy zwiększenia szansy na zajście w ciążę.

W tym celu, w leczeniu, stosuje się glikokortykosteroidy, głównie hydrokortyzon, prednizon i deksametazon. Stosowanie glikokortykosteroidów, a więc związków, których produkcja jest upośledzona we wrodzonym przeroście nadnerczy, powoduje zwrotne zahamowanie wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), a poprzez to ograniczenie nadmiernej stymulacji przez ten związek warstwy siatkowatej kory nadnerczy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy i wydzielania męskich hormonów płciowych.

Pozostałe leki o działania antyadnrogennym, takie jak flutamid, octan cyproteronu czy finasteryd również mogą być rozważane w terapii, u wybranych pacjentek, a szczególnie tych, u których obserwuje się wyraźnie nasilone cechy nadmiernego owłosienia czy łysienie na tle androgennym.

Z kolei w przypadku pacjentek starających się o potomstwo potencjalne zastosowanie znaleźć może klomifen, czyli lek stosowany w wywoływaniu owulacji, który zwiększa szansę na uwalnienia zdolnej do zapłodnienia przez plemnik komórki jajowej poprzez wpływ na podwzgórze, które jest strukturą mózgowia pełniącą nadrzędną rolę kontrolną w stosunku do pozostałych narządów wydzielania wewnętrznego (endokrynnych), w tym również w stosunku do przysadki.

Nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy a ciąża

Nieco odmienne postępowanie, w nieklasycznej postaci wrodzonego przerostu nadnerczy, dotyczy kobiet w wieku rozrodczym. Z uwagi na potencjalnie szkodliwy wpływ glikokortykosteroidów na płód, w leczeniu pacjentek aktywnych seksualnie oraz tych stosujących antykoncepcję nie odznaczającą się wysoką efektywnością jak np. stosunek przerywany najczęściej stosuje się glikokortykosteroidy, które ulegają inaktywacji przez łożyskowy enzym, czyli tzw. dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu II. Do takich, inaktywowanych przez łożysko steroidów, należą min. hydrokortyzon, prednizon czy prednizolon.

W przypadku pacjentek z nieklasyczną postacią wrodzonego przerostu nadnerczy, które zaszły w ciążę zazwyczaj konieczna jest konsultacja genetyczna, która zdeterminuje ryzyko obecności mutacji CYP21A2 u potomstwa. W sytuacji stwierdzenia wysokiego ryzyka wirylizacji (rozwoju męskich cech płciowych) u płodu płci żeńskiej można rozważyć, w wybranych przypadkach, leczenie z wykorzystaniem dużych dawek deksametazonu na wczesnym etapie ciąży, dopóki nie postawi się ostatecznej diagnozy i nie określi jednoznacznie płci płodu poprzez badanie płynu owodniowego czy biopsję kosmówki (ang. chorionic villus sampling, CVS). Deksametazon jest również glikokortykosteroidem, ale jego biologiczna aktywność nie jest unieczynniana przez łożyskowe enzymy – w przypadku płodów obciążonych wrodzonym przerostem nadnerczy pozwala on ograniczyć wzrost stężenia męskich hormonów płciowych i ich bezpośredni wpływ na płód już na wczesnych etapach rozwoju.

Bibliografia:

1. Michael Fanta, David Cibula and Jana Vrbíková. Prevalence of nonclassic adrenal hyperplasia (NCAH) in hyperandrogenic women. Gynecol Endocrinol. 2008 Mar;24(3):154-7.
2. Selma Feldman Witchel and Ricardo Azziz. Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 625105.
3. A Beckers, M C Parotte, U Gaspard, A Khalife. Hyperandrogenism: clinical aspects, investigation and treatment. Rev Med Liege. 1999 Apr;54(4):274-82.
4. Diana Chanukvadze, Jenara Kristesashvili and Nana Kvashilava. Correlation of biochemical markers and clinical signs of hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and women with non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCAH). Iran J Reprod Med. 2012 Jul; 10(4): 307–314.
5. Cigdem Binay, Enver Simsek, Oguz Cilingir, Zafer Yuksel, Ozden Kutlay and Sevilhan Artan. Prevalence of Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia in Turkish Children Presenting with Premature Pubarche, Hirsutism, or Oligomenorrhoea. Int J Endocrinol. 2014; 2014: 768506.
6. Carlos Moran and Ricardo Azziz.21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia: the great pretender. Semin Reprod Med. 2003 Aug;21(3):295-300.
7. Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik. Interna Szczeklika 2017. MP Kraków 2017, wyd.8.
8. Mabel Yau, Jasmine Gujral and Maria I New. Congenital Adrenal Hyperplasia: Diagnosis and Emergency Treatment. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-.
9. Saroj Nimkarn, Prasanna K Gangishetti, Mabel Yau and Maria I New. 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
10. Phyllis W Speiser, Wiebke Arlt, Richard J Auchus, Laurence S Baskin, Gerard S Conway, Deborah P Merke, Heino F L Meyer-Bahlburg, Walter L Miller, M Hassan Murad, Sharon E Oberfield and Perrin C White. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov; 103(11): 4043–4088.11.   Henrik Falhammar and Anna Nordenström. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Endocrine. 2015 Sep;50(1):32-50.