Etymologia słowa menopauza pochodzi od greckich słów ‘’meno’’, czyli miesiąc oraz ‘’pausis’’, czyli zatrzymanie, a słowem tym określamy ostatnią miesiączkę w życiu kobiety. Dokładniejsza definicja stanowi, że jest to ostatnia miesiączka, po której przez okres 12 miesięcy nie wystąpiło już żadne krwawienie. Szacuje się, że najczęstszy wiek, w którym u kobiety występuje ostatnia miesiączka wynosi około 51-52 lat, jednakże ocenia się, że u około 5% kobiet menopauza występuje wcześniej, tzn. pomiędzy 40, a 45 rokiem życia. Dla populacji Polskiej szacuje się, że mediana wystąpienia menopauzy wynosi około 51 lat.

Menopauza jest skutkiem ustania czynności hormonalnej jajnika i poprzedza ją tzw. okres okołomenopauzalny, w trakcie którego miejsce ma stopniowe zmniejszanie produkcji żeńskich hormonów płciowych (estrogenów) przez gonady oraz występowanie, najczęściej, nieregularnych miesiączek.

Czynność hormonalna jajnika w aspekcie menopauzy

Żeńskie gonady, czyli jajniki są, od chwili osiągnięcia przez kobietę dojrzałości płciowej, aż do momentu menopauzy, źródłem zdolnych do zapłodnienia przez plemnik komórek jajowych.

Jajnik zbudowany jest z dwóch warstw: wypełnionego naczyniami krwionośnymi rdzenia oraz z leżącej zewnętrznie kory, w której znajdują się pęcherzyki jajnikowe na różnym etapie swojego rozwoju.

Pęcherzyki jajnikowe stanowią kompleks oocytu (czyli komórki, która w przyszłości da początek komórce jajowej) oraz otaczającej oocyt warstwy komórek ziarnistych, które odpowiedzialne są za produkcję żeńskich hormonów płciowych (estrogenów). Liczba pęcherzyków jajnikowych w trakcie upływu lat i w przypadku określonych chorób czy zabiegów chirurgicznych ulega stopniowemu zmniejszeniu.

Wraz z osiągnięciem przez kobiecy organizm dojrzałości płciowej (pierwszej miesiączki, czyli menarche), co ma miejsce zazwyczaj około 12 roku życia i jest dodatkowo uwarunkowane m.in. odpowiednią masą ciała, przeciętnie co 28 dni dochodzi do miesiączki (menstruacji), w trakcie której miejsce ma złuszczenia nabłonka jamy macicy (endometrium), co jest efektem ściśle określonym zmian hormonalnych w organizmie.

Początek cyklu miesiączkowego liczy się od pierwszego dnia krwawienia. W ciągu pierwszej połowy cyklu miesięcznego miejsce ma wzmożona produkcja i wydzielanie przez przysadkę tzw. hormonu folikulotropowego (FSH).

Przysadka jest narządem wydzielania wewnętrznego zlokalizowanym wewnątrzczaszkowo, który, poprzez odpowiednie hormony, reguluje i kontroluje pracę pozostałych narządów wydzielania wewnętrznego, w tym m.in. jajników.

Wzmożone wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH) prowadzi do rekrutacji grupy pęcherzyków jajników do dalszego wzrostu, z których następnie zostanie ‘’wybrany’’ tzw. pęcherzyk dominujący, który, poprzez pęknięcie, da początek zdolnej do zapłodnienia przez plemnik komórce jajowej. Dodatkowo hormon folikulotropowy (FSH), poprzez swoje biologiczne działanie, stymuluje produkcję estrogenów przez komórki warstwy ziarnistej.

W drugiej połowie cyklu miesięcznego obserwuje się zwiększone wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) przez przysadkę, który stymuluje produkcję progesteronu przez tzw. ciałko żółte, które jest przekształconą, po pęknięciu, pozostałością dominującego pęcherzyka jajnikowego, który uwolnił komórkę jajową. Wydzielany w ten sposób progesteron odpowiada za rozrost błony śluzowej jamy macicy (endometrium) i przygotowuje ją w ten sposób na potencjalne przyjęcie zapłodnionej komórki jajowej. W przypadku braku zapłodnienia dochodzi do stopniowego zaniku ciałka żółtego, z kolei brak wydzielania progesteronu prowadzi ostatecznie do złuszczenia endometrium i miesiączki – następuje kolejny cykl miesiączkowy.

Wraz z upływem lat powtarzające się cykle rekrutacji pęcherzyków jajnikowych prowadzą do stopniowego wyczerpywania się rezerw pęcherzyków jajnikowych. Dodatkowo wraz z wiekiem miejsce mają nasilone procesy zarastania, czyli atrezji pęcherzyków jajników – zmiany te, w konsekwencji, prowadzą do stopniowego zaniku funkcji wewnątrzwydzielnicznej i rozrodczej żeńskich gonad, czego efektem są m.in. nieregularne krwawienia i, ostatecznie, całkowity zanik miesiączkowania, czyli menopauza.

Procesy te prowadzą do wyraźnego ograniczenia produkcji żeńskich hormonów płciowych (estrogenów) przez gonady, co jest sygnałem dla przysadki do podjęcia wzmożonej produkcji i wydzielania tzw. hormonów gonadotropowych, czyli hormonu folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH).

Z uwagi na powyżej opisane procesy i zmiany zachodzące w kobiecym organizmie typową konstelację wyników badań hormonalnych, charakterystyczną dla okresu menopauzy, stanowi: wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH), wysokie stężenie hormonu luteinizującego (LH) i niskie stężenie estradiolu (E2), co jest wyrazem ’’próby’’ pobudzenia niewydolnej hormonalnie gonady przez przysadkę.

Potencjalne przyczyny przedwczesnej menopauzy

Zmiany związane z niedoborem żeńskich hormonów płciowych mogą, w rzadkich przypadkach, wystąpić wcześniej, niż wskazywałbym na to biologicznym wiek kobiety. Do przyczyn przedwczesnej menopauzy, czyli takiej która ma zazwyczaj miejsce przed 40 rokiem życia zalicza się m.in. przebyte zabiegi resekcyjne narządu rodnego z jajnikami, leczenie immunosupresyjne, czy chemioterapię w przebiegu schorzeń nowotworowych.

Przedwczesne wygasanie czynności jajników (ang. premature ovarian failure, POF) jest schorzeniem, w którym funkcja jajników ulega wygaśnięciu przed 40 rokiem życia. Poza wyżej wymienionymi, potencjalnymi przyczynami przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF) stan ten może być uwarunkowany czynnikami infekcyjnymi czy genetycznymi. Należy zauważyć, że nie w każdym przypadku istnieje możliwość ustalenia przyczyny przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF) – w takich sytuacjach mówimy o tzw. idiopatycznej przyczynie obserwowanych zaburzeń.

Dodatkowo warto podkreślić, że rozpoznanie przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF) wymaga dwukrotnego potwierdzenia podwyższonego stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w odstępie co najmniej parunastu tygodni, często z jednoczasową oceną stężenia estradiolu (E2) – obserwuje się jego nieadekwatnie niskie wartości. Takie postępowanie minimalizuje ryzyko postawienia mylnego rozpoznania, które szczególnie u młodej kobiety planującej ciążę i macierzyństwo, stanowić może poważny problem życiowy.

Żeńskie hormony płciowe w okresie menopauzy i ich wpływ na organizm

Należy zauważyć, że estrogeny, czyli żeńskie hormony płciowe, jak sama nazwa wskazuje, stanowią grupę hormonów, które charakteryzują się m.in. odmienną siłą działania, profilem metabolicznym czy obserwowanymi stężeniami w osoczu krwi. Warto zaznaczyć, że są to związki o budowie steroidowej.

Do głównych, naturalnie występujących w organizmie, estrogenów zalicza się: estron (E1), estradiol (E2) oraz estriol (E3).

Z trzech wymienionych powyżej estrogenów estradiol (E2) jest związkiem odznaczającym się najsilniejszą aktywnością biologiczną. Estradiol (E2) stanowi również główny estrogen u kobiet w wieku reprodukcyjnym.

W porównaniu z estradiolem (E2) estron (E1) i estriol (E3) są estrogenami charakteryzującymi się wyraźnie mniejszą aktywnością biologiczną i mającymi o wiele mniejsze znaczenie w przypadku kobiet w wieku reprodukcyjnym. Rola i znaczenie estronu (E1) wyraźnie rośnie w przypadku kobiet w wieku pomenopauzalnym – w tym okresie estron (E1) stanowi główny estrogen organizmu. Z kolei wpływ estriolu (E3) rośnie w ciąży, gdzie w tym okresie jest on głównym estrogenem.

Należy zaznaczyć, że funkcja estrogenów, niezależnie od wieku i okresu życia kobiecy, jest plejotropowa, czyli wykazuje wpływ na wiele układów, narządów czy cech fenotypowych.

Estrogeny odpowiadają m.in. rozwój cech płciowych takich jak: rozwój gruczołów piersiowych, typową dla kobiety gynoidalną (pośladkowo-udową) dystrybucję tkanki tłuszczowej czy rozwój kobiecego typu owłosienia. Dodatkowo estrogeny uczestniczą w procesie rozwoju barwy i tembru głosu, psychiki oraz popędu płciowego. W okresie pomenopauzalnym, m.in. z uwagi na główny wpływ biologiczny estronu (E1) w tym czasie, cechy te często ulegają inwolucji, np: dochodzi do obniżenia tonu głosu, pojawienia się nadmiernego owłosienia czy częściowego zaniku typowych, fenotypowych kobiecych cech.

Niemniej ważna jest rola żeńskich hormonów płciowych (estrogenów) w gospodarce lipidowej (tłuszczowej) oraz wapniowej organizmu.

Estrogeny, poprzez swoje biologiczne działanie, zwiększają stężenie tzw. ’’dobrego cholesterolu’’, czyli tzw. HDL (ang. High Density Lipoprotein), jednocześnie obniżając stężenie tzw. ’’złego cholesterolu’’, czyli tzw. LDL (ang. Low Density Lipoprotein). W aspekcie gospodarki mineralnej estrogeny stymulują przebudowę kości, ich wzrost oraz odkładanie w ich obrębie związków wapnia. Funkcja estrogenów w prawidłowej budowie kości jest w wielu przypadkach kluczowa – ich niedobór w okresie pomenopauzalnym przyczynia się do zwiększone ryzyka rozwoju osteoporozy, czyli postępującego ubytku masy kostnej z jednoczesnym osłabieniem jej struktury i wytrzymałości. Osteoporoza zwiększa ryzyko złamań kości, które szczególnie w poźniejszych latach życia, mogą stanowić przyczynę znacznego inwalidzka i upośledzenia ogólnej sprawności.

Zbyt niskie stężenie estrogenów w okresie pomenopauzalnym prowadzić może także do zaniku błony śluzowej dolnych dróg moczowych i przedsionka pochwy, co sprzyjać może m.in. rozwojowi zaburzeń w postaci nietrzymania moczu czy zwiększonej częstości zakażeń bakteryjnych tych okolic. Brak odpowiedniego stężenia estrogenów może prowadzić także do nadmiernej suchości wyżej wymienionych okolic, co przekłada się na zwiększoną łatwość powstawania urazów i otarć ułatwiając tym samym rozwój zakażeń.

Dodatkowo stopniowo ustająca funkcja wewnątrzwydzielnicza jajników i będące konsekwencją tego procesu coraz niższe stężenie estrogenów w okresie okołomenopauzalnym prowadzić może do pojawienie się tzw. objawów wypadowych menopauzy, które są m.in. formą odpowiedzi organizmu na malejące stężenie żeńskich hormonów płciowych.

Główne objawy wypadowe w okresie menopauzy

Do głównych objawów wypadowych okresu menopauzy (inaczej określanych mianem objawów klimakterium czy objawów wypadania) zalicza się m.in:

• Uderzenia gorąca – są jednym z najczęstszych objawów okresu okołomenopauzalnego. W ich przebiegu dochodzi do pojawienia się nagłego uczucia przypływu ciepła połączonego z zaczerwieniem skóry, wzmożoną potliwością czy dreszczami, które są efektem nieznacznego, przejściowego, zwiększenia  temperatury wewnętrznej organizmu. Same napady trwają, przeciętnie, do około 5 minut, a czas ich nawrotowego występowania, przeciętnie, wynosi około 4 lat. Uderzenia gorąca związane są ze zmniejszającym się stężeniem estrogenów w tym czasie, ale nie tylko. Uważa się, że ważną składową etiologii napadowych uderzeń gorąca stanowi również nadmierną aktywacja tzw. współczulnego (sympatykomimetycznego) układu nerwowego odpowiedzialnego m.in. za zwiększenie pobudliwości organizmu i tempa przemian metabolicznych, co skutkuje m.in. rozwojem obserwowanych, w okresie okołomenopauzalnym, kołatań serca czy problemów z zasypianiem i utrzymaniem snu.

•  Nadmierna potliwość i nocne poty – Często wchodzą w obraz obserwowanych napadowych uderzeń gorąca. Należy zaznaczyć, że nadmierna potliwość dotyczy, przeważnie, głównie rejonu głowy, szyi i klatki piersiowej.

• Kołatania serca – terminem tym określa się, najczęściej napadowe, nieprzyjemne odczucie, nadmiernie przyspieszonej pracy serca. W okresie okołomenopauzalnym kołatania serca są m.in. wynikiem nadmiernej stymulacji współczulnego układu nerwowego. Szacuje się, że u kobiet, które wchodzą w okres klimakterium, napadowe kołatania serca związane są z przejściowym przyspieszeniem częstości pracy serca nawet o około 15 uderzeń/minutę.
• Zawroty głowy – często występują pod postacią tzw. łagodnych napadowych pozycyjnych zawrotów głowy, które, jak sama nazwa wskazuje, ulegają nasileniu podczas zmiany pozycji ciała. Często zawroty głowy, w okresie okołomenopauzalnym, występują łącznie z innymi objawami wypadkowymi, w tym głównie z nadmierną drażliwością.

• Problemy z zasypianiem i utrzymaniem snu – są nierzadko skutkiem powyższych zaburzeń związanych z gospodarką hormonalną i funkcją autonomicznego układu nerwowego. Problemy z zasypianiem i utrzymaniem snu mogą również zależeć od zmian stężeń melatoniny, która jest hormonem odpowiedzialnym m.in. za utrzymanie prawidłowego rytmu snu i czuwania. W wielu przypadkach, wraz z wiekiem, obserwuje się stopniowy spadek stężenia melatoniny, ale należy zaznaczyć, że związek pomiędzy melatoniną, a okresem menopauzy, wciąż nie jest w pełni poznany. Dodatkowo wiek okresu okołomenopauzalnego jest czasem, w którym m.in. nierzadko obserwuje się skutki wieloletniego, niewłaściwego stylu życia pod postacią np. nadwagi czy otyłości. Nieprawidłowa, nadmierna masa ciała, u takich osób, może predysponować m.in. do rozwoju tzw. obturacyjnego bezdechu sennego, w przebiegu którego dochodzi do fragmentacji snu z powodu ograniczonego przepływu powietrza przez górne drogi oddechowe.

• Obniżony nastrój – jest, po części, wynikiem powyżej opisanym zaburzeń okresu okołomenopauzalnego. W silniej wyrażonej postaci może przyjmować postać stanów depresyjnych.

Należy zauważyć, że pomimo opisanych powyżej mechanizmów rozwoju poszczególnych objawów wypadowych okresu okołomenopauzalnego, wciąż, w wielu przypadkach, nie poznano w pełni wszystkich zależności i przyczyn mogących odpowiadać za wyżej wyszczególnione dolegliwości, a to nie wszystkie niedogodności ponieważ poza powyżej wymienionymi u kobiet po menopuzie częście pojawiają się również: bóle głowy, osłabienie koncentracji, obniże libido, czy odczucie suchości w pochwie.

Nieswoiste metody łagodzenia objawów wypadowych okresu okołomenopauzalnego

Nie w każdym przypadku rozwoju objawów wypadowych okresu okołomenopauzalnego, z uwagi m.in. na stopień ich nasilenia czy częstość występowania, istnieje konieczność farmakoterapii.

Potencjalną, pomocniczą rolę, w łagodzeniu dolegliwości tego okresu, mogą przynieść określone preparaty, głównie pod postacią suplementów diety. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że w wielu przypadkach, ich skuteczność, a także dostępna na ich temat literatura medyczna jest ograniczona.

Preparaty pluskwicy groniastej (Cimicifuga racemosa) – zawierają m.in. flawonoidy, które pełnią m.in. rolę przeciwzapalną i przeciwutleniającą. W przeszłości sugerowano, że pluskwica groniasta wykazuje aktywność estrogenną, jednakże dotychczasowe badania nie wykazały jej wpływu na obserwowane stężenia m.in. hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) czy prolaktyny (PRL). Postuluje się, tym nie mniej, rolę pluskwicy groniastej w łagodzeniu objawów napadowych uderzeń gorąca, a także na poprawę nastroju poprzez jej wpływ na aktywność receptorów serotoninowych.

Preparaty i związki izoflawonów sojowych – izoflawony zaliczają się do tzw. fitoestrogenów, czyli naturalnie występujących w roślinach związków chemicznych wykazujących aktywność żeńskich hormonów płciowych (estrogenów). Preparaty sojowe oraz sojowe suplementy diety odznaczają się względnie wysoką zawartością fitoestrogenów, jednakże ich rola w łagodzeniu objawów okresu okołomenopauzalnego wciąż nie została jednoznacznie określona. Potencjalnej roli preparatów i związków izoflawonów sojowych upatruje się w ich wpływie na gospodarkę tłuszczową (lipidową) organizmu. Wstępne doniesienia wskazują, że ich stosowanie wpływa korzystnie na zwiększenie stężenia tzw. ’’dobrego’’ cholesterolu (HDL) oraz obniżenie stężenia ’’złego’’ cholesterolu (LDL) i triglicerydów we krwi.

Prepaty koniczyna łąkowej (Trifolium pratense L.) – tradycyjne stosowane przy doraźnym łagodzeniu objawów skurczowych. Ich pomocnicza rola w łagodzeniu objawów wypadowych okresu okołomenopauzalnego, z uwagi na mierną zawartość związków wykazujących działanie estrogenne, jest stosunkowo nowa i nie w pełni udokumentowana. Potencjalnie preparaty koniczyny łąkowej mogą pomóc, nieznacznie, w łagodzeniu napadowych uderzeń gorąca.

Poza wymienionymi powyżej preparatami, istnieje cały szereg substancji pochodzenia roślinnego, które mogą, potencjalnie, pomóc w łagodzeniu nasilenia objawów wypadowych u kobiet wchodzących w okres klimakterium. Należy jednak zwrócić uwagę, że w wielu przypadkach ich ostateczne znaczenie i rola w tym procesie wciąż wymagają dalszych, dokładniejszych badań. 

Farmakoterapia w okresie menopauzy

Należy podkreślić, że menopauza i związane z nią ustanie funkcji hormonalnej żeńskich gonad jest naturalnym, fizjologicznym procesem, tym niemniej u niektórych kobiet, z uwagi na obserwowane znaczne nasilenie objawów wypadowych czy rozwój innych schorzeń, można rozważyć odpowiednie, objawowe leczenie.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) znajduje zastosowanie m.in. w przypadku pacjentek z nasilonymi objawami wypadowymi, gdzie zazwyczaj łagodzi zgłaszane dolegliwości. Ponadto hormonalna terapia zastępcza (HTZ) wpływa na poprawę profilu lipidowego osocza oraz gęstość mineralną kości. Zalety te są szczególnie istotne w przypadku młodych pacjentek np. z rozpoznanym przedwczesnym wygasaniem czynności jajników (POF), u którym niedobór estrogenów w młodych wieku wpływa szczególnie niekorzystnie na wyżej wymienione obszary. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), szczególnie bez silnych wskazań, zawsze wymaga oceny potencjalnych korzyści i ryzyka takiego leczenia.  Należy zauważyć, że hormonalna terapia zastępcza (HTZ) wpływa na zwiększenie ryzyka zakrzepicy czy rozwoju tzw. nowotworów estrogenozależnych, czyli głównie raka piersi i trzonu macicy.

U starszych pacjentek z nietrzymaniem moczu czy nawracającymi zakażeniami dolnych dróg moczowych oraz przedsionka pochwy potencjalną opcję terapeutyczną stanowią miejscowe, niskodawkowe preparaty estrogenowe, które mają za zadanie odbudować zanikową (atroficzną) i suchą błonę śluzową tych okolic, co wpływa m.in. na poprawę odczynu (pH) tych okolic oraz stopień ich nawilżenia.

U pacjentek starszych z osteoporozą, po menopauzie, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia złamań kręgów oraz szyjki kości udowej zastosowane znajdują tzw. bisfosfoniany, czyli leki, które poprzez swoje biologiczne działanie, ograniczają resorpcję kości i poprawiają w ten sposób ich gęstość mineralną. Warto zaznaczyć, że przy tego typu leczeniu należy zapewnić odpowiednią podaż wapnia i witaminy D3.

Z uwagi na mogące pojawić się w okresie okołomenopauzalnym problemy z zasypianiem, drażliwość czy obniżenie nastroju zastosowanie mogą znaleźć, u niektórych pacjentek, leki antydepresyjne czy ukierunkowana na te problemy psychoterapia.

Bibliografia

1. Amy E. Lacroix, Hurria Gondal and Michelle D. Langaker.Physiology, Menarche. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
2. Paolo Beck-Peccoz and Luca Persani. Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: 9.
3. Benjamin J. Delgado and Wilfredo Lopez-Ojeda. Estrogen. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
4. Maria Kaczmarek. The Timing of Natural Menopause in Poland and Associated Factors. Maturitas. 2007 Jun 20;57(2): 139-53.
5. Kimberly Peacockand Kari M. Ketvertis. Menopause. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
6. Nanette Santoro, C. Neill Epperson and Sarah B. Mathews. Menopausal Symptoms and Their Management. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Sep; 44(3): 497–515.
7. Tümay Sözen, Lale Özışık and Nursel Çalık Başaran. An overview and management of osteoporosis. Eur J Rheumatol. 2017 Mar; 4(1): 46–56.
8. Ibrahim Akkawi and Hassan Zmerly. Osteoporosis: Current Concepts. Joints. 2018 Jun; 6(2): 122–127.
9. Nanette Santoro. Perimenopause: From Research to Practice. J Womens Health (Larchmt). 2016 Apr 1; 25(4): 332–339.
10. Lara Delamater and Nanette Santoro. Management of the Perimenopause. Clin Obstet Gynecol. 2018 Sep; 61(3): 419–432.
11. Rui-xia Li, Min Ma, Xi-rong Xiao, Yan Xu, Xiu-ying Chen and Bin Li. Perimenopausal syndrome and mood disorders in perimenopause: prevalence, severity, relationships, and risk factors. Medicine (Baltimore). 2016 Aug; 95(32): e4466.
12. Alessandra Graziottin and Audrey Serafini. Depression and the Menopause: Why Antidepressants Are Not Enough? Menopause Int. 2009 Jun;15(2): 76-81.
13. N K Gartrell, A S Koh, C Becker, A LaVoy, S Rosen nad S Thiemann. Prevalence of Hormone Replacement Therapy and Antidepressant Use in Peri- And Postmenopausal Women. Gend Specif Med. 2001;4(1): 60-3.
14. Dimitrios G. Goulis. Starting and stopping menopausal hormone therapy and antidepressants for hot flushes: A case-based approach. Case Rep Womens Health. 2019 Oct; 24: e00152.
15. Shannon M. Hawkins and Martin M. Matzuk. Menstrual Cycle: Basic Biology. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1135: 10–18.
16. Robert L Barbieri. The Endocrinology of the Menstrual Cycle. Methods Mol Biol. 2014;1154: 145-69.
17. Robert R. Freedman. MENOPAUSAL HOT FLASHES: MECHANISMS, ENDOCRINOLOGY, TREATMENT. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul; 142: 115–120.
18. Jinju Lee, Youngsin Han, Hyun Hee Cho and Mee-Ran Kim. Sleep Disorders and Menopause. J Menopausal Med. 2019 Aug; 25(2): 83–87.
19. Stacie E. Geller and Laura Studee. Botanical and Dietary Supplements for Menopausal Symptoms: What Works, What Doesn’t. J Womens Health (Larchmt). 2005 Sep; 14(7): 634–649.