BRCA1 i BRCA2 mutacje genów - dziedziczny rak piersi i rak jajnika

Gen BRCA1 i gen BRCA2 – za co odpowiadają?

Gen BRCA1 jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 17 (17q21), a gen BRCA2 na długim ramieniu chromosomu 13 (13q12–13). Oba geny należą do grupy antyonkogenów (inaczej genów supresorowych). Zadaniem antyonkogenów jest hamowanie procesów wzrostu i różnicowania się komórek oraz utrzymanie stabilności genetycznej komórki. Geny supresorowe BRCA1 i BRCA2 kodują białka odpowiedzialne za naprawę uszkodzonego DNA (zwłaszcza pęknięcia obu nici DNA), za kontrolę przebiegu cyklu komórkowego oraz kontrolę apoptozy (naturalna zaprogramowana śmierć komórki) i namnażania się komórek (proliferacji) w tym komórek nabłonka gruczołowego sutka, które wyściełają przewody mleczne oraz komórek nabłonka pokrywających powierzchnię jajnika. Mutacje w genach BRCA skutkują upośledzeniem tych funkcji, co oznacza, że mogą być zaburzone procesy naprawy DNA oraz system kontroli podziałów komórkowych. Konsekwencją tych mutacji może więc być niekontrolowana proliferacja (namnażanie się) komórek, a w rezultacie rozwój choroby nowotworowej.

Każdy człowiek posiada po 2 kopie tych genów, z których jedna została odziedziczona od matki, a druga od ojca. Mutacje te są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że ryzyko zachorowania jest wyższe już wtedy, gdy zostanie odziedziczona jedna zmutowana kopia genu od jednego z rodziców. Nosicielami mutacji są zarówno kobiety, jak i mężczyźni. Każde dziecko rodzica będącego nosicielem mutacji BRCA1 lub BRCA2 ma 50% szans na odziedziczenie tej zmiany genetycznej.

Mutacje BRCA1 i BRCA2 w Polsce

Geny BRCA1 i BRCA2 są genami o dużych rozmiarach (mają odpowiednio ok. 110 kpz i 84,2 kpz), co powoduje, że ich mutacje są heterogenne (kpz – tysiąc par zasad). Wg danych literaturowych dotychczas na świecie opisano ponad 34 tys. różnych zmian w sekwencji genu BRCA1 i ponad 33 tys. różnych zmian w sekwencji genu BRCA2. Co ważne – nie wszystkie opisane warianty tych genów są patogenne. Wśród tych zmian część to warianty nie wpływające negatywnie na zdrowie, część podlega jeszcze weryfikacji, a o części mutacji wiadomo, że są patogenne. Tych ostatnich dla obu genów: BRCA1 i BRCA 2 jest razem blisko 5 tys. (dane wg bazy BRCA Exchange, 01.2022). Większość mutacji, zarówno w genie BRCA1 jak i BRCA2, powstała stosunkowo niedawno (mniej niż 100 pokoleń) i cechuje się rodzinnym występowaniem, czyli jest dziedziczona z pokolenia na pokolenie. Co ciekawe, możemy przypisać częstość występowania danej mutacji genów BRCA do danego terytorium i grupy etnicznej. Jest to związane z tzw. efektem założyciela (patogenne mutacje genów BRCA dziedziczymy po odległych przodkach), kiedy to obserwujemy  wysoką częstość konkretnych mutacji w populacjach jednorodnych etnicznie, a w związku z tym bardziej homogennych genetycznie (jak np. populacja polska i rasa słowiańska). Mutacje, które są charakterystyczne dla danej populacji nazywane są mutacjami założycielskimi. W większości krajów europejskich oraz Ameryki Płn. częstość występowania mutacji BRCA1/2 wynosi 0,06-0,24%. Wyjątek stanowią Żydzi aszkenazyjscy oraz mieszkańcy Islandii, u których obserwuje się najwyższy odsetek mutacji BRCA1/2 (odpowiednio 2-2,5% i 0,6%).  

W Polsce występuje duża homogeniczność (jednorodność) nosicielstwa mutacji genów BRCA1. Do najczęściej występujących nieprawidłowości w genie BRCA1 w polskiej populacji (ale również w populacjach Litwy, Niemiec i Rosji) należy 5 mutacji, które stanowią ok. 90% wszystkich stwierdzanych mutacji tego genu w Polsce: c.68_69delAG (185delAG), c.181T>G (300T>G, p.C61G), c.3700_3704delGTAAA (3819del5), c.4035delA (4153delA), c.5266dupC (5382insC).

Trzy z wymienionych mutacji to występujące najczęściej mutacje założycielskie:

• c.181T>G (300T>G, p.C61G)
• c.4035delA (4153delA)
• c.5266dupC (5382insC)

Do innych, rzadziej występujących mutacji BRCA1 należą m.in.: c.66_67insC; c.190T>G p.C64G; c.190T>C p.C64R; c.3627dupA; c.3748G>T (3867G>T); c.3756_3759delGTCT (3875del4); c.3779delT; c.3817C>T (3936C>T); c.4041_4042delAG; c.5232del7ins12; c.5251C>T (5370C>T), c.5251C>T (p.Arg1751Ter), c.5266dup (5382insC, 5382_5383insC), c.2866_2870del (2985del5,2982_2986delTCATC,2982del5), c.5030_5033del (5146del4,5147del4,5149del4z), c.3531delT (3650delT).

Częstotliwość mutacji BRCA2 jest niższa niż BRCA1. W opublikowanych badaniach mutacje BRCA1 stanowią 80-94% wszystkich mutacji BRCA1/2 w Polsce. Nie określono do tej pory mutacji założycielskich dla BRCA2 w Polsce, natomiast do najczęściej występujących zalicza się mutacje: c.3847_3848delGT (4075delGT), c.7910_7914delCCTTT (8138del5), c.658_659delGT (886delGT), c.5946_5946delT (6174delT), 6174delT (c.5946delT), 8138del5 (c.7913_7917del5, c.7913_7917delTTCCT), c.5239_5240insT (5467insT), c.1310_1313del (1529del4,1537_1540delAAAG,1537del4,1538del4), c.3199del (3427delA).

Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 a rak piersi

Dziedziczny rak piersi (uwarunkowany genetycznie) stanowi ok. 10-15% wszystkich przypadków raka piersi w Polsce. Wg danych światowych u nosicielek mutacji genu BRCA1 obserwuje się 50-80% ryzyko wystąpienia raka piersi, a w przypadku mutacji BRCA2 to ryzyko wynosi 31-56%. Średnia wieku zachorowania na raka piersi w przypadku nosicielstwa mutacji BRCA1 to 42-45 lat, a w przypadku mutacji BRCA2 to 52 lata u kobiet oraz 53 lata u mężczyzn. Ryzyko zachorowania rośnie wraz z wiekiem osiągając najwyższe wartości po 70 r.ż..

Raki piersi związane z mutacją BRCA1 wykazują szereg charakterystycznych cech klinicznych, do których należą przede wszystkim:

• średni wiek zdiagnozowania raka piersi tego typu wynosi 42-45 lat
• w ok. 18-32% raków piersi BRCA1 zależnych stwierdza się obustronność
• bardzo charakterystyczną cechą jest szybkie tempo rozrastania się  guzów – w ponad 90% przypadków raki BRCA1 zależne wykazują G3 – trzeci stopień morfologicznej złośliwości już w chwili rozpoznania
• raki piersi zależne od BRCA1 stanowią około 25-30% wszystkich raków potrójnie ujemnych (ER-, PGR-, HER2-), czyli takich, w których receptor estrogenowy, receptor progesteronowy i receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu- nie są obecne w guzie, a w związku z tym nie ma możliwości zastosowania terapii celowanych niszczących komórki raka wykorzystujących te receptory; potrójnie ujemne raki piersi charakteryzują się niekorzystnym przebiegiem klinicznym oraz złym rokowaniem

Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 a rak jajnika

Wśród wszystkich przypadków raka jajnika, ok. 10% to tzw. rodzinny, dziedziczny rak jajnika, a w tej grupie nawet 90% stanowią przypadki związane z mutacją genów BRCA1/BRCA2. Ryzyko zachorowania na raka jajnika u nosicielek mutacji genu BRCA1 wynosi ok. 40%, a u nosicielek mutacji genu BRCA2 11-27%. U nosicielek mutacji BRCA1 jest również zwiększone ryzyko raków  wraz z wiekiem i jest najwyższe w siódmej dekadzie życia.

BRCA1-zależne raki jajnika mają charakterystyczne cechy kliniczne jak:

• średni wiek zdiagnozowania raka jajnika tego typu to ok. 54 lata
• niemal wszystkie raki jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 są diagnozowane w III/IV stopniu zaawansowania klinicznego wg. FIGO (Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa)

Według danych z piśmiennictwa średni wiek zachorowania na raki jajnika zależne od BRCA2 to 62 lata. 

Zarówno mężczyźni jak i kobiety z mutacją BRCA1, BRCA2 mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia innych typów nowotworów w tym: czerniaka, raka trzustki, żołądka i przełyku oraz raka prostaty.

Diagnostyka – badania genetyczne na mutacje genów BRCA1 i BRCA2

Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 to zmiany genetyczne silnie predysponujące do raka piersi i raka jajnika. Wykrycie tych mutacji jest istotnym elementem profilaktyki przeciwnowotworowej. Osoby z potwierdzoną mutacją w genach BRCA1 lub BRCA2 są zaliczane są do grupy bardzo wysokiego ryzyka zachorowania na te nowotwory i są one objęte specjalną opieką i programem profilaktycznym. 

W Narodowym Programie Zwalczania Chorób Nowotworowych (NPZCN), który jest finansowany ze środków Ministerstwa Zdrowia opisane są wytyczne, które osoby należą do grupy wysokiego ryzyka zachorowania na nowotwory piersi i/lub jajnika. Osoby te powinny zostać skierowane przez lekarza do poradni genetycznej, gdzie w ramach NFZ (Narodowy Fundusz Zdrowia) zostaną im wykonane badania genetyczne w kierunku mutacji BRCA1 / BRCA2. Rodzaj badania jest dobierany przez lekarza w poradni genetycznej na podstawie wywiadu rodzinnego i historii choroby.

Do grupy najwyższego ryzyka kwalifikowane są kobiety:

• z rodzin, w których wystąpiły 3 lub więcej zachorowania na raka piersi i/lub jajnika wśród krewnych I i II stopnia (włączając pacjentkę) – czyli liczne są wspólnie zachorowania na raka piersi i/lub jajnika u pacjentki, jej siostry / sióstr, jej mamy i jej córki
• u których – niezależnie od obciążenia rodzinnego – wykryto patogenną mutację w obrębie genów BRCA1, BRCA2 lub PALB2 (gen PALB2 znajduje się na chromosomie 16, jego mutacja wiąże się z wysokim ryzykiem raka piersi – 4,4 krotnie wyższe ryzyko niż u osób bez mutacji oraz mniej korzystnym rokowaniem)

Wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi i/lub jajnika (co najmniej 4-5-krotnie wyższe niż w całej populacji) występuje także:

• w rodzinach, w których wystąpiły 2 zachorowania na te nowotwory u probanta lub wśród krewnych I i II stopnia (lub 2 zachorowania wśród krewnych II i III stopnia ze strony ojca) – w tym zwłaszcza, gdy przynajmniej u jednej chorej rozpoznano raka jajnika, a jedno zachorowanie wystąpiło przed 50 r.ż.
• w rodzinach, w których rozpoznano obustronnego raka piersi (krewni I i II stopnia)
• w rodzinach, w których stwierdzono raka piersi przed 40 r. ż. (krewni I i II stopnia)
• w rodzinach, w których stwierdzono raka piersi u mężczyzny (krewni I i II stopnia)

Stopnie pokrewieństwa określają wzajemny stosunek różnych osób, które są ze sobą spokrewnione tzn. mają wspólnego przodka.

Genetyczny stopień pokrewieństwa nie zawsze pokrywa się ze stopniem pokrewieństwa w rozumieniu prawa cywilnego.

Jeżeli chodzi o określanie ryzyka chorób mających podłoże genetyczne bierzemy pod uwagę właśnie genetyczny stopień pokrewieństwa, czyli liczbę relacji genealogicznych pomiędzy dwoma osobami. Innymi słowy genetyczny stopień pokrewieństwa pokazuje jaki % wspólnych genów mają ze sobą krewni. Rodzice, rodzeństwo oraz dzieci są krewnymi pierwszego stopnia, pozostali członkowie rodziny – odpowiednio wyż­szego. Na przykład dziadkowie są krewnymi drugiego stopnia, kuzyni (dzieci rodzeństwa naszych rodziców) są krewnymi trzeciego stopnia. Genetyczny stopień pokrewień