Mutacje genu CHEK2 – predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworów

CHEK2 to antyonkogen, czyli taki gen, którego funkcją jest zahamowanie lub uniemożliwienie powstawania nowotworów. Zadanie to może być realizowane w różny sposób np. poprzez uruchomienie mechanizmów naprawiających uszkodzenia DNA lub poprzez zahamowanie wzrostu i podziałów komórek z uszkodzonym materiałem genetycznym. Mutacje w antyonkogenach mogą być przyczyną rozwoju chorób onkologicznych. Szacuje się, że ok. 5-10% wszystkich nowotworów jest związana z mutacjami, które są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Mówimy wtedy o genetycznie uwarunkowanych predyspozycjach do rozwoju nowotworu. Wówczas odziedziczony, zmutowany gen jest czynnikiem, który zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Jednym z takich genów jest gen CHEK2. Mutacje CHEK2 wiążą się z wyższym ryzykiem zachorowania na nowotwory o różnych lokalizacjach, m.in. raka piersi, raka prostaty, raka jajnika i raka tarczycy.

Spis treści

Gen CHEK2 – za co odpowiada?

Gen CHEK2 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 22 (locus 22q12.1), jest on złożony z 54 091 par zasad. Gen CHEK2 koduje białko o tej samej nazwie CHEK2, które poprzez uruchomienie kaskady sygnałów, bierze udział w kontroli cyklu komórkowego i apoptozy (programowanej śmierci komórki) oraz w procesach syntezy i naprawy DNA.

Mutacje CHEK2 dziedziczymy w sposób autosomalny dominujący.

Co to oznacza?

Wiemy, że każdy człowiek posiada po 2 kopie każdego genu, które zostały odziedziczone każda po jednym z rodziców. Dziedziczenie autosomalne dominujące oznacza, że wystarczy abyśmy mieli mutację w jednej kopii genu, czyli odziedziczyli ją po jednym z rodziców, a już dziedziczymy genetyczne uwarunkowanie predysponujące do rozwoju nowotworów. Nosicielem mutacji mogą być zarówno kobiety, jak i mężczyźni, a każde dziecko rodzica nosiciela mutacji CHEK2 ma 50% szans na odziedziczenie tej zmiany genetycznej.

Białko CHEK2 jest białkiem supresorowym, czyli białkiem, którego funkcją jest przeciwdziałanie transformacji nowotworowej. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA białko CHEK2 jest aktywowane przez inne białko – kinazę ATM. Następnie, aktywne białko CHEK2 uruchamia kaskadę kolejnych białek supresorowych, które odgrywają rolę w zatrzymaniu cyklu komórkowego, apoptozie i naprawie DNA. Białko CHEK2 uruchamia szlak, ścieżkę, której zadaniem jest zahamowanie namnażania się komórek nowotworowych.

Działanie białka CHEK2 oraz innych białek w tej ścieżce przypomina grę podaj dalej – jedno białko aktywuje kolejne, to, które właśnie zostało aktywowane, aktywuje kolejne i kolejne, aż do ostatnich w tym szeregu kaskadowych działań białek efektorowych, które ostatecznie doprowadzają do zatrzymania / rozpoczęcia określonego procesu. W takiej kaskadzie sygnałów, każde kolejne białko jest ważne, gdyż jego brak czy też jego defekt zatrzymuje lub spowalnia daną ścieżkę. Dlatego też, każda zmiana w sekwencji DNA kodującego takie białka, czyli każda mutacja uszkadzająca białko może skutkować rozwojem nowotworu. Oczywiście posiadanie takiej mutacji nie jest jednoznaczne z tym, że nosiciel zachoruje na raka. Natomiast prawdopodobieństwo, że tak się stanie jest większe niż u osób bez takiej mutacji. W uproszczeniu możemy powiedzieć, że do rozwoju nowotworu może dojść jeżeli np. zdarzy się tak, że zostanie uszkodzone DNA w komórkach jakiegoś narządu i uszkodzenia te nie zostaną naprawione przez inne białka, a komórki z takim uszkodzonym DNA zaczną się namnażać, co nie zostanie zahamowane przez białka supresorowe. Jeżeli w wyniku mutacji genu kodującego takie białko supresorowe, np.genu CHEK2, nasze białko CHEK2 nie działa prawidłowo, to nie będzie ono mogło uruchomić całej kaskady zdarzeń hamujących namnażanie się takich komórek. Dlatego właśnie nosiciele mutacji niektórych genów kodujących białka supresorowe, w tym białko CHEK2, mają predyspozycje genetyczne do rozwoju niektórych nowotworów.

W ścieżce uruchamianej przez białko CHEK2 znajdują się inne białka supresorowe, jak np. białko p53, białko BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51 i inne oraz np. białka biorące udział w regulacji cyklu komórkowego jak białka Cdc25A, Cdc25C. Każda z uruchamianych ścieżek w inny sposób może zahamować rozwój nowotworu.

Do głównych strategii przeciwdziałania transformacji nowotworowej w szlaku białka CHEK2 należą:

uruchomienie procesów syntezy i naprawy uszkodzonego DNA
zatrzymanie cyklu komórkowego (komórka z uszkodzonym materiałem genetycznym przestaje się namnażać)
uruchomienie apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki (komórka z uszkodzonym DNA umiera)

Mutacje CHEK2 w Polsce

W populacji polskiej mutacje genu CHEK2 występują z częstością ok. z częstością ok. 0,2-4,8%. Oznacza to, że nawet 1 na 100 osób może być nosicielem zmiany genetycznej CHEK2. Typowe dls Polski mutacje CHEK2 to mutacje założycielskie, czyli takie zmiany w sekwencji DNA, które są identyczne i dotyczą tych samych, określonych odcinków DNA u wszystkich nosicieli tych mutacji. Mutacje założycielskie są charakterystyczne dla danego kraju, regionu, populacji.

Mutacje założycielskie genu CHEK2 dla populacji polskiej to 4 mutacje, które powodują uszkodzenie białka CHEK2 i utratę jego funkcji.

Trzy z nich to mutacje skracające białko (tzw. mutacje typu stop, inaczej nonsense). Są to:

mutacja 1100delC,
mutacja IVS2+1G>A,
mutacja del5395

Czwarta mutacja założycielska genu CHEK2 to mutacja zmiany sensu (tzw. mutacja typu missense), której efektem jest zamiana jednego aminokwasu w sekwencji białka CHEK2:

mutacja p.I157T

Predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworów – mutacje genu CHEK2

Gen CHEK2 jest genem supresorowym (antyonkogenem), czyli genem, który koduje białko biorące udział w procesach, które zapobiegają rozwojowi nowotworów. Mutacje genu CHEK2 są przyczyną predyspozycji genetycznych do rozwoju nowotworów o różnej lokalizacji. Nosicielstwo mutacji CHEK2 zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju choroby nowotworowej, w tym raka piersi, jajnika, prostaty, tarczycy, nerki, jelita grubego, trzustki i żołądka.
Poniższa tabela zbiera aktualnie dostępne dane (2022r.) dotyczące czterech polskich mutacji założycielskich CHEK2 i ich związku z rozwojem poszczególnych typów nowotworów.

Mutacje genu CHEK2	Ryzyko rozwoju raka
mutacje skracające białko CHEK2: 1100delC IVS2+1G>A del5395	Rak piersi mutacje te występują w ok. 2,5% wszystkich raków piersi 3-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka piersi u nosicieli tych trzech mutacji założycielskich CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego 5-7-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka piersi jeżeli wśród krewnych wystąpiły zachorowania na raka piersi: – ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji CHEK2 wynosi 28% jeśli rak piersi wystąpił u krewnej II stopnia – ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji CHEK2 wynosi 34% jeśli rak piersi wystąpił u krewnej I stopnia – ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji CHEK2 wynosi 44% jeśli rak piersi wystąpił zarówno u krewnej I stopnia, jak i II stopnia
	Rak prostaty mutacje te występują w występują w ok. 2,5% wszystkich raków prostaty oraz w ok. 5% rodzinnych raków prostaty 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka prostaty u nosicieli tych trzech mutacji założycielskich CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego 5,5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka prostaty u nosicieli tych trzech mutacji założycielskich CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego w sytuacji, gdy w rodzinie występowało co najmniej jedno zachorowanie na raka prostaty u krewnych I lub II stopnia
	Rak brodawkowaty tarczycy mutacje te występują w ok. 4% wszystkich raków brodawkowatych tarczycy 5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy u nosicieli tych trzech mutacji założycielskich CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak żołądka ok. 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka żołądka u nosicieli tych trzech mutacji założycielskich CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
mutacja zmiany sensu I157T	Rak piersi mutacja ta występuje w ok. 7% wszystkich raków piersi ok. 1,5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka piersi u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak prostaty mutacja ta występuje w ok. 8% wszystkich raków prostaty oraz ok. 12% rodzinnych raków prostaty ok. 2-krotnie wyższe całkowite ryzyko zachorowania na raka prostaty u nosicieli tej mutacji i ok. 5,5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania u nosicieli tej mutacji w wieku 40-60 lat w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak brodawkowatych tarczycy mutacje te występują w ok. 9% wszystkich raków brodawkowatych tarczycy ok. 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka brodawkowatego tarczycy u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak nerki mutacje te występują w ok. 10% wszystkich raków nerki ok. 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka nerki u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak jelita grubego mutacje te występują w ok. 10% wszystkich raków jelita grubego ok. 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak jajnika mutacje te występują w ok. 10% wszystkich raków jajnika o niskim stopniu morfologicznej złośliwości (G1) i ok. 11,5% nowotworów jajnika o granicznej złośliwości ok. 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka jajnika o niskim stopniu morfologicznej złośliwości i ok. 2,5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka jajnika o granicznej złośliwości u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak żołądka ok. 1,5-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka żołądka u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego u osób poniżej 50. roku życia z dodatnim wywiadem rodzinnym ryzyko zachorowania na raka żołądka jest 4-krotnie wyższe w porównaniu do ryzyka populacyjnego
	Rak trzustki ok. 2,17-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka trzustki u nosicieli mutacji zmiany sensu genu CHEK2 w porównaniu do ryzyka populacyjnego

Badania genetyczne na raka – gen CHEK2

Badania mutacji genu CHEK2 wykonywane są ze śliny, z wymazy z policzka lub z krwi. Rodzaj materiału biologicznego, który jest badany określa laboratorium. Najczęściej wykonywane są badania z krwi. Do pobrania krwi nie trzeba się w żaden specjalny sposób przygotowywać, nie trzeba być na czczo. W sytuacji kiedy badanym materiałem jest ślina lub wymaz z policzka zalecane jest pobranie materiału do badanie w odstępie min. 2 godziny od posiłku. Należy dokładnie umyć zęby i wypłukać jamę ustną, odczeka�