Mutacje genu CHEK2 – predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworów
CHEK2 to antyonkogen, czyli taki gen, którego funkcją jest zahamowanie lub uniemożliwienie powstawania nowotworów. Zadanie to może być realizowane w różny sposób np. poprzez uruchomienie mechanizmów naprawiających uszkodzenia DNA lub poprzez zahamowanie wzrostu i podziałów komórek z uszkodzonym materiałem genetycznym. Mutacje w antyonkogenach mogą być przyczyną rozwoju chorób onkologicznych. Szacuje się, że ok. 5-10% wszystkich nowotworów jest związana z mutacjami, które są przekazywane z pokolenia na pokolenie. Mówimy wtedy o genetycznie uwarunkowanych predyspozycjach do rozwoju nowotworu. Wówczas odziedziczony, zmutowany gen jest czynnikiem, który zwiększa ryzyko zachorowania na raka. Jednym z takich genów jest gen CHEK2. Mutacje CHEK2 wiążą się z wyższym ryzykiem zachorowania na nowotwory o różnych lokalizacjach, m.in. raka piersi, raka prostaty, raka jajnika i raka tarczycy.

Spis treści
Gen CHEK2 – za co odpowiada?
Gen CHEK2 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 22 (locus 22q12.1), jest on złożony z 54 091 par zasad. Gen CHEK2 koduje białko o tej samej nazwie CHEK2, które poprzez uruchomienie kaskady sygnałów, bierze udział w kontroli cyklu komórkowego i apoptozy (programowanej śmierci komórki) oraz w procesach syntezy i naprawy DNA.

Mutacje CHEK2 dziedziczymy w sposób autosomalny dominujący.
Co to oznacza?
Wiemy, że każdy człowiek posiada po 2 kopie każdego genu, które zostały odziedziczone każda po jednym z rodziców. Dziedziczenie autosomalne dominujące oznacza, że wystarczy abyśmy mieli mutację w jednej kopii genu, czyli odziedziczyli ją po jednym z rodziców, a już dziedziczymy genetyczne uwarunkowanie predysponujące do rozwoju nowotworów. Nosicielem mutacji mogą być zarówno kobiety, jak i mężczyźni, a każde dziecko rodzica nosiciela mutacji CHEK2 ma 50% szans na odziedziczenie tej zmiany genetycznej.

Białko CHEK2 jest białkiem supresorowym, czyli białkiem, którego funkcją jest przeciwdziałanie transformacji nowotworowej. W odpowiedzi na uszkodzenie DNA białko CHEK2 jest aktywowane przez inne białko – kinazę ATM. Następnie, aktywne białko CHEK2 uruchamia kaskadę kolejnych białek supresorowych, które odgrywają rolę w zatrzymaniu cyklu komórkowego, apoptozie i naprawie DNA. Białko CHEK2 uruchamia szlak, ścieżkę, której zadaniem jest zahamowanie namnażania się komórek nowotworowych.
Działanie białka CHEK2 oraz innych białek w tej ścieżce przypomina grę podaj dalej – jedno białko aktywuje kolejne, to, które właśnie zostało aktywowane, aktywuje kolejne i kolejne, aż do ostatnich w tym szeregu kaskadowych działań białek efektorowych, które ostatecznie doprowadzają do zatrzymania / rozpoczęcia określonego procesu. W takiej kaskadzie sygnałów, każde kolejne białko jest ważne, gdyż jego brak czy też jego defekt zatrzymuje lub spowalnia daną ścieżkę. Dlatego też, każda zmiana w sekwencji DNA kodującego takie białka, czyli każda mutacja uszkadzająca białko może skutkować rozwojem nowotworu. Oczywiście posiadanie takiej mutacji nie jest jednoznaczne z tym, że nosiciel zachoruje na raka. Natomiast prawdopodobieństwo, że tak się stanie jest większe niż u osób bez takiej mutacji. W uproszczeniu możemy powiedzieć, że do rozwoju nowotworu może dojść jeżeli np. zdarzy się tak, że zostanie uszkodzone DNA w komórkach jakiegoś narządu i uszkodzenia te nie zostaną naprawione przez inne białka, a komórki z takim uszkodzonym DNA zaczną się namnażać, co nie zostanie zahamowane przez białka supresorowe. Jeżeli w wyniku mutacji genu kodującego takie białko supresorowe, np.genu CHEK2, nasze białko CHEK2 nie działa prawidłowo, to nie będzie ono mogło uruchomić całej kaskady zdarzeń hamujących namnażanie się takich komórek. Dlatego właśnie nosiciele mutacji niektórych genów kodujących białka supresorowe, w tym białko CHEK2, mają predyspozycje genetyczne do rozwoju niektórych nowotworów.
W ścieżce uruchamianej przez białko CHEK2 znajdują się inne białka supresorowe, jak np. białko p53, białko BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51 i inne oraz np. białka biorące udział w regulacji cyklu komórkowego jak białka Cdc25A, Cdc25C. Każda z uruchamianych ścieżek w inny sposób może zahamować rozwój nowotworu.
Do głównych strategii przeciwdziałania transformacji nowotworowej w szlaku białka CHEK2 należą:
- uruchomienie procesów syntezy i naprawy uszkodzonego DNA
- zatrzymanie cyklu komórkowego (komórka z uszkodzonym materiałem genetycznym przestaje się namnażać)
- uruchomienie apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki (komórka z uszkodzonym DNA umiera)

Mutacje CHEK2 w Polsce
W populacji polskiej mutacje genu CHEK2 występują z częstością ok. z częstością ok. 0,2-4,8%. Oznacza to, że nawet 1 na 100 osób może być nosicielem zmiany genetycznej CHEK2. Typowe dls Polski mutacje CHEK2 to mutacje założycielskie, czyli takie zmiany w sekwencji DNA, które są identyczne i dotyczą tych samych, określonych odcinków DNA u wszystkich nosicieli tych mutacji. Mutacje założycielskie są charakterystyczne dla danego kraju, regionu, populacji.
Mutacje założycielskie genu CHEK2 dla populacji polskiej to 4 mutacje, które powodują uszkodzenie białka CHEK2 i utratę jego funkcji.
Trzy z nich to mutacje skracające białko (tzw. mutacje typu stop, inaczej nonsense). Są to:
- mutacja 1100delC,
- mutacja IVS2+1G>A,
- mutacja del5395
Czwarta mutacja założycielska genu CHEK2 to mutacja zmiany sensu (tzw. mutacja typu missense), której efektem jest zamiana jednego aminokwasu w sekwencji białka CHEK2:
- mutacja p.I157T
Predyspozycje genetyczne do rozwoju nowotworów – mutacje genu CHEK2
Gen CHEK2 jest genem supresorowym (antyonkogenem), czyli genem, który koduje białko biorące udział w procesach, które zapobiegają rozwojowi nowotworów. Mutacje genu CHEK2 są przyczyną predyspozycji genetycznych do rozwoju nowotworów o różnej lokalizacji. Nosicielstwo mutacji CHEK2 zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju choroby nowotworowej, w tym raka piersi, jajnika, prostaty, tarczycy, nerki, jelita grubego, trzustki i żołądka.
Poniższa tabela zbiera aktualnie dostępne dane (2022r.) dotyczące czterech polskich mutacji założycielskich CHEK2 i ich związku z rozwojem poszczególnych typów nowotworów.
Mutacje genu CHEK2 | Ryzyko rozwoju raka |
mutacje skracające białko CHEK2: del5395 | Rak piersi
|
Rak prostaty
| |
Rak brodawkowaty tarczycy
| |
Rak żołądka
| |
mutacja zmiany sensu I157T | Rak piersi
|
Rak prostaty
| |
Rak brodawkowatych tarczycy
| |
Rak nerki
| |
Rak jelita grubego
| |
Rak jajnika
| |
Rak żołądka
| |
Rak trzustki
|
Badania genetyczne na raka – gen CHEK2
Badania mutacji genu CHEK2 wykonywane są ze śliny, z wymazy z policzka lub z krwi. Rodzaj materiału biologicznego, który jest badany określa laboratorium. Najczęściej wykonywane są badania z krwi. Do pobrania krwi nie trzeba się w żaden specjalny sposób przygotowywać, nie trzeba być na czczo. W sytuacji kiedy badanym materiałem jest ślina lub wymaz z policzka zalecane jest pobranie materiału do badanie w odstępie min. 2 godziny od posiłku. Należy dokładnie umyć zęby i wypłukać jamę ustną, odczekać 2 godziny (lub dłużej) i dopiero pobrać materiał do badania.
Badania genetyczne jak badanie mutacji CHEK2 są dostępne na rynku w różnych konfiguracjach. Jak badania, które sprawdzają tylko gen CHEK2 i jego 3 mutacje skracające białko, badania sprawdzające obecność wszystkich czterech mutacji założycielskich genu CHEK2 bądź też mutacje genu CHEK2 są częścią większego panelu nowotworowego, który analizuje większą liczbę genów w kierunku obecności zmian DNA skorelowanych z rozwojem różnych nowotworów (np. badanie genów BRCA1 i CHEK2; badanie mutacji genów BRCA1, CHEK2 i PALB2, panel genów BRCA1, BRCA2, HOXB13, CHEK2, NBN,CDKN2 i inne).
Kiedy warto rozważyć wykonanie badań genetycznych na raka określających mutacje CHEK2?
- występowanie zachorowań na raka piersi, raka jajnika, raka prostaty, raka jelita grubego, raka żołądka, raka nerki czy też raka brodawkowatego tarczycy w rodzinie
- przypadki nowotworów w rodzinie u osób przed 50. rokiem życia
- potwierdzenie nosicielstwa mutacji genu CHEK2 u krewnego
- w przypadku zachorowania na jeden z nowotworów, który może być związany z mutacją CHEK2
Mutacje w genie CHEK2 – badania kontrolne
Należy podkreślić, że pozytywny wynik badania genetycznego na obecność mutacji w genie CHEK2 nie jest jednoznaczny z diagnozą choroby nowotworowej. Nie oznacza również, że osoba, która jest nosicielem mutacji CHEK2 na pewno zachoruje na raka. Podobnie jak brak mutacji w genie CHEK2 nie daje nam gwarancji, że nigdy nie zachorujemy na raka.

Po co więc wykonywać takie badanie?
Wiedza o nosicielstwie mutacji predysponującej do rozwoju choroby nowotworowej pozwala nam wdrożyć odpowiednią profilaktykę umożliwiającą wczesne wykrywanie choroby. Często ma również znaczenie w doborze odpowiedniego postępowania terapeutycznego.
Proponowane zalecenia badań profilaktycznych i kontrolnych dla nosicieli 3 mutacji skracających białko CHEK2 (1100delC i IVS2+1G>A, del5395):
Zalecenia dla kobiet:
- systematyczna samokontrola piersi
- badania lekarskie piersi od 25 r.ż. wykonywane co 6 miesięcy
- USG piersi od 25 r.ż. wykonywane raz w roku
- mammografia od 35 r.ż., wykonywane raz w roku naprzemiennie z USG piersi
- gastroskopia od 40 r.ż., wykonywana raz w roku
- USG tarczycy od 20 r.ż., wykonywane raz w roku.
Zalecenia dla mężczyzn:
- badanie palpacyjne prostaty, badanie poziomu PSA od 40 r.ż. – wykonywane raz w roku
- do rozważenia biopsja po 60 r.ż. – jeśli w wywiadzie rodzinnym stwierdzono, że wystąpił rak prostaty wśród krewnych I stopnia
- gastroskopia od 40 r.ż., wykonywana raz w roku.
Proponowane zalecenia badań profilaktycznych i kontrolnych dla nosicieli mutacji typu zmiana sensu w obrębie genu CHEK2 – mutacja I157T:
Zalecenia dla kobiet:
- systematyczna samokontrola piersi
- badania lekarskie piersi od 25 r.ż. wykonywane co 6 miesięcy
- USG piersi od 25 r.ż. wykonywane raz w roku
- rezonans magnetyczny piersi ewentualnie mammografia od 40 r.ż., wykonywane raz w roku naprzemiennie z USG piersi
- USG dopochwowe narządu rodnego od 25 r.ż., wykonywane raz w roku
- USG jamy brzusznej od 40 r.ż., wykonywane raz w roku ze szczególnym zwróceniem uwagi na nerki
- kolonoskopia lub ewentualnie wlew kontrastowy jelita grubego od 60 r.ż., co 5 lat lub częściej w przypadku występowania jakichkolwiek zaburzeń jelitowych
- USG tarczycy od 20 r.ż., wykonywane raz w roku.
Zalecenia dla mężczyzn:
- USG jamy brzusznej, od 40 r.ż., wykonywane raz w roku ze szczególnym zwróceniem uwagi na nerki
- kolonoskopia lub ewentualnie wlew kontrastowy jelita grubego od 60 r.ż., co 5 lat lub częściej w przypadku występowania jakichkolwiek zaburzeń jelitowych
- badanie palpacyjne prostaty, badanie poziomu PSA od 40 r.ż., wykonywane raz w roku
- do rozważenia biopsja prostaty po 60 r.ż. – tylko, jeśli w rodzinie wystąpił rak prostaty wśród krewnych I stopnia.
Powyższy schemat może być indywidualizowany dla poszczególnych pacjentów w zależności od sytuacji, stanu zdrowia czy też obecności również innych mutacji predysponujących do rozwoju nowotworów. Badania np. mogą rozpoczynać się wcześniej (np. jeżeli w rodzinie zachorowania na dany typ raka dotyczyły osób młodszych niż w proponowanym schemacie) czy też mogą być poszerzone o inne dodatkowe procedury.
Genetyczne podłoże nowotworów (mutacje genu CHEK2) – podsumowanie
Rozwój w dziedzinie genetyki jest bardzo dynamiczny. Dzięki temu nasza wiedza m.in. odnośnie genetycznego podłoża nowotworów stale rośnie. Za tym podąża postęp w diagnostyce oraz w nowych terapiach celowanych. To nam pozwala inaczej spojrzeć na zagrożenie jakim jest choroba nowotworowa. Im więcej o niej wiemy, tym skuteczniej potrafimy z nią walczyć. Dzięki takim badaniom genetycznym jak badania na obecność mutacji predysponujących do rozwoju nowotworów – nie tylko badania mutacji genu CHEK2, ale również innych ważnych w procesach transformacji nowotworowej genów jak np. BRCA1, BRCA2, PALB2, CDH1, EGFR, BRAF, KRAS i wiele innych, lepiej można określić grupę osób z wysokim ryzykiem zachorowania na raka. Oczywiście samo nosicielstwo danej mutacji nie oznacza, że dana osoba na pewno zachoruje. Świadczy jedynie o zwiększonym prawdopodobieństwie rozwoju danego schorzenia. Co nam to daje
Świadomość większego zagrożenia to większa czujność i działania profilaktyczne. Z jednej strony mogą to być działania, które sami możemy wprowadzić w życie, np. związane ze zdrowym stylem życia (np. utrzymanie prawidłowej masy ciała, rezygnacja z używek, regularna aktywność fizyczna, dieta przeciwzapalna) – warto tutaj podkreślić, że każda, nawet najmniejsza zmiana w kierunku poprawy naszego stylu życia będzie procentowała na plus. Z drugiej strony osoby, które są nosicielami mutacji zwiększających ryzyko rozwoju raka powinny być objęte specjalnymi, regularnymi badaniami profilaktycznymi. Wdrożone niestandardowe procedury diagnostyczne mogą dać szansę na wykrycie choroby onkologicznej na wcześniejszym etapie, niż gdybyśmy nie posiadali wiedzy dotyczącej posiadania danej mutacji. W przypadku nowotworów – zdiagnozowanie choroby na jak najwcześniejszym jej etapie znacząco poprawia rokowania. Leczenie choroby nowotworowej na jej wczesnym etapie przynosi nie tylko lepsze efekty, lecz najczęściej jest również mniej uciążliwe dla osoby chorej (np. mniej rozległe zabiegi chirurgiczne, krótszy czas terapii).
Bibliografia
- Machlowska J, Kapusta P, Szlendak M, Bogdali A, Morsink F, Wołkow P, Maciejewski R, Offerhaus GJA, Sitarz R. Status of CHEK2 and p53 in patients with early-onset and conventional gastric cancer. Oncol Lett. 2021 May;21(5):348. doi: 10.3892/ol.2021.12609. Epub 2021 Mar 3. PMID: 33747205; PMCID: PMC7967923.
- Kafka M, Surcel C, Heidegger I. Recent Insights on Genetic Testing in Primary Prostate Cancer. Mol Diagn Ther. 2021 Jul;25(4):425-438. doi: 10.1007/s40291-021-00529-3. Epub 2021 Jun 12. PMID: 34118026; PMCID: PMC8249272.
- Vietri MT, D’Elia G, Caliendo G, Resse M, Casamassimi A, Passariello L, Albanese L, Cioffi M, Molinari AM. Hereditary Prostate Cancer: Genes Related, Target Therapy and Prevention. Int J Mol Sci. 2021 Apr 4;22(7):3753. doi: 10.3390/ijms22073753. PMID: 33916521; PMCID: PMC8038462.
- Stolarova L, Kleiblova P, Janatova M, Soukupova J, Zemankova P, Macurek L, Kleibl Z. CHEK2 Germline Variants in Cancer Predisposition: Stalemate Rather than Checkmate. Cells. 2020 Dec 12;9(12):2675. doi: 10.3390/cells9122675. PMID: 33322746; PMCID: PMC7763663.
- Mustofa MK, Tanoue Y, Tateishi C, Vaziri C, Tateishi S. Roles of Chk2/CHEK2 in guarding against environmentally induced DNA damage and replication-stress. Environ Mol Mutagen. 2020 Aug;61(7):730-735. doi: 10.1002/em.22397. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32578892.
- Lubiński J (red). Genetyka kliniczna nowotworów 2018. Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin 2018.
- Jalilvand M, Oloomi M, Najafipour R, Alizadeh SA, Saki N, Rad FS, Shekari M. An association study between CHEK2 gene mutations and susceptibility to breast cancer. Comp Clin Path. 2017;26(4):837-845. doi: 10.1007/s00580-017-2455-x. Epub 2017 Apr 8. PMID: 28680382; PMCID: PMC5489611.
- Jassem J, Krzakowski M, Bobek-Billewicz B, Duchnowska R, Jeziorski A, Olszewski W, Senkus-Konefka E, Tchórzewska-Korba H. Rak piersi. Onkol. Prak. Klin. 2015; 11, supl. B: 24–52.
- Siołek M, Cybulski C, Gąsior-Perczak D, Kowalik A, Kozak-Klonowska B, Kowalska A, Chłopek M, Kluźniak W, Wokołorczyk D, Pałyga I, Walczyk A, Lizis-Kolus K, Sun P, Lubiński J, Narod SA, Góźdż S. CHEK2 mutations and the risk of papillary thyroid cancer. Int J Cancer. 2015 Aug 1;137(3):548-52. doi: 10.1002/ijc.29426. Epub 2015 Jan 28. PMID: 25583358.
- Wang Y, Dai B, Ye D. CHEK2 mutation and risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015 Sep 15;8(9):15708-15. PMID: 26629066; PMCID: PMC4658955.
- Wójcicka A, Czetwertyńska M, Świerniak M, Długosińska J, Maciąg M, Czajka A, Dymecka K, Kubiak A, Kot A, Płoski R, de la Chapelle A, Jażdżewski K. Variants in the ATM-CHEK2-BRCA1 axis determine genetic predisposition and clinical presentation of papillary thyroid carcinoma. Genes Chromosomes Cancer. 2014 Jun;53(6):516-23. doi: 10.1002/gcc.22162. Epub 2014 Mar 6. PMID: 24599715; PMCID: PMC4058861.
- Zannini L, Delia D, Buscemi G. CHK2 kinase in the DNA damage response and beyond. J Mol Cell Biol. 2014 Dec;6(6):442-57. doi: 10.1093/jmcb/mju045. Epub 2014 Nov 17. PMID: 25404613; PMCID: PMC4296918.
- Teodorczyk U, Cybulski C, Wokołorczyk D, Jakubowska A, Starzyńska T, Lawniczak M, Domagała P, Ferenc K, Marlicz K, Banaszkiewicz Z, Wiśniowski R, Narod SA, Lubiński J. The risk of gastric cancer in carriers of CHEK2 mutations. Fam Cancer. 2013 Sep;12(3):473-8. doi: 10.1007/s10689-012-9599-2. PMID: 23296741.
- Apostolou P, Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013;2013:747318. doi: 10.1155/2013/747318. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23586058; PMCID: PMC3618918.
- Cybulski C, Wokołorczyk D, Jakubowska A, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Masojć B, Deebniak T, Górski B, Blecharz P, Narod SA, Lubiński J. Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3747-52. doi: 10.1200/JCO.2010.34.0778. Epub 2011 Aug 29. PMID: 21876083.
- Smith J, Tho LM, Xu N, Gillespie DA. The ATM-Chk2 and ATR-Chk1 pathways in DNA damage signaling and cancer. Adv Cancer Res. 2010;108:73-112. doi: 10.1016/B978-0-12-380888-2.00003-0. PMID: 21034966.
- Cybulski C, Wokołorczyk D, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Górski B, Debniak T, Masojć B, Jakubowska A, van de Wetering T, Narod SA, Lubiński J. A deletion in CHEK2 of 5,395 bp predisposes to breast cancer in Poland. Breast Cancer Res Treat. 2007 Mar;102(1):119-22. doi: 10.1007/s10549-006-9320-y. Epub 2006 Aug 8. PMID: 16897426
- Cybulski C, Górski B, Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, Debniak T, Wokolorczyk D, Jakubowska A, Kowalska E, Oszurek O, Narod SA, Lubinski J. CHEK2-positive breast cancers in young Polish women. Clin Cancer Res. 2006 Aug 15;12(16):4832-5. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0158. PMID: 16914568.
- Cybulski C, Górski B, Huzarski T, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, Teodorczyk U, Byrski T, Gronwald J, Matyjasik J, Zlowocka E, Lenner M, Grabowska E, Nej K, Castaneda J, Medrek K, Szymańska A, Szymańska J, Kurzawski G, Suchy J, Oszurek O, Witek A, Narod SA, Lubiński J. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. Am J Hum Genet. 2004 Dec;75(6):1131-5. doi: 10.1086/426403. Epub 2004 Oct 18. PMID: 15492928; PMCID: PMC1182149.