Co to jest marker nowotworowy CA 125?

CA 125 należy do białek z rodziny mucyn, jest glikoproteiną, która jest związana z błoną komórkową wielu typów komórek nabłonkowych. Białko to jest kodowane przez gen MUC16 zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu 19 (locus 19p.13.2).

Fizjologicznie białko CA 125 jest produkowane  komórki nabłonkowe jelita grubego, żołądka, trzustki, komórki nabłonka otrzewnej, opłucnej, osierdzia, endometrium, jajowodów i śluzówki szyjki macicy. W prawidłowych komórkach jajnika produkcja CA 125 praktycznie nie istnieje, natomiast jest bardzo nasilona w komórkach raka jajnika. Z tego powodu białko CA 125 jest markerem nowotworowym wykorzystywanym w diagnostyce oraz leczeniu raka jajnika. Należy mieć na uwadze, że nie jest to marker idealny. Ponad połowa kobiet z wczesnym rakiem jajnika nie ma podwyższonego poziomu CA 125, dlatego też nie może on być wykorzystywany jako marker raka jajnika w badaniach przesiewowych. 

Co więcej, podwyższony poziom antygenu nowotworowego CA 125 w surowicy krwi obserwuje się nie tylko w przypadku raka jajnika.

Fizjologicznie stężenie białka Ca 125 wzrasta w I trymestrze ciąży oraz podczas menstruacji.

Nieswoiste, wyższe stężenia CA 125 obserwuje się również w różnych stanach chorobowych:

• w stanach zapalnych przydatków
• w endometriozie
• przy torbielach jajników
• w zapaleniu otrzewnej
• w zapaleniu trzustki
• w kamicy pęcherzyka żółciowego
• w przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby, w marskości wątroby
• w stanach zapalnych szyjki macicy 
• w stanach zapalnych przewodu pokarmowego
• w innych nowotworach (rak wątroby, rak trzustki, rak płuca, rak żołądka

Marker nowotworowy CA 125 a rak jajnika

Antygen nowotworowy CA 125 po raz pierwszy został opisany w 1981 roku przez amerykańskich naukowców, którzy odkryli jego obecność w liniach komórkowych raka jajnika oraz w komórkach nowotworowych pochodzących od pacjentów ze zdiagnozowanym rakiem jajnika.

Komórki prawidłowego jajnika nie wykazują ekspresji CA 125, natomiast jest ona znaczna na komórkach raka jajnika niewytwarzających śluzu. Podwyższone stężenia antygenu nowotworowego CA 125 występuje w ok. 80% raków surowiczych oraz ok. 30% raków niesurowiczych (endometrialnych, jasnokomórkowych, śluzowych) jajnika. Wysoki poziom CA 125 obserwujemy w ok. 90% zaawansowanych przypadków raka jajnika (III i IV stadium rozwoju raka wg FIGO), natomiast w początkowych stadiach rozwoju raka jajnika (I i II stadium wg FIGO) wzrost CA 125 dotyczy ok. 50% przypadków. 

Białko CA 125 produkowane przez komórki nowotworowe w raku jajnika ma działanie onkogenne. Uniemożliwia działanie komórek układu immunologicznego – limfocyty NK i monocyty nie są w stanie rozpoznać i zniszczyć komórek nowotworowych z ekspresją antygenu nowotworowego CA 125. Ponadto białko CA125 bierze udział w ścieżce sygnałowej promującej proliferację (namnażanie się) komórek nowotworowych oraz w przerzutowaniu.

Badanie markera nowotworowego CA 125 – jak wygląda i kto powinien je wykonać?

Jak wygląda badanie markera nowotworowego CA 125?

Badanie poziomu markera CA 125 jest wykonywane za pomocą testów immunoenzymatycznych, wykorzystujących przeciwciała anty-MUC16 (OC 125). Materiałem wykorzystywanym do badania jest surowica krwi. Próbka krwi jest pobierana z żyły łokciowej.

Do badania nie trzeba być na czczo, natomiast warto zwrócić uwagę na kilka istotnych kwestii:

• nie powinno się wykonywać tego badania w trakcie infekcji, przeziębienia, gdy ma się gorączkę
• zaleca się, aby nie wykonywać badania  w trakcie krwawienia miesięcznego, a od badania ginekologicznego i/lub stosunku seksualnego powinno upłynąć 48 godzin
• w okresie poprzedzającym badanie zaleca się prowadzić higieniczny tryb życia, unikać alkoholu, papierosów i innych używek, starać się unikać stresu oraz nadmiernego wysiłku fizycznego, a na badanie udać się po przespanej nocy
• ze względu na potencjalnie możliwy wpływ biotyny na wynik testu wg niektórych rekomendacji zaleca się odstawienie suplementów zawierających biotynę (witaminę H) na min. 2 doby przed pobraniem krwi

Kto powinien wykonać badanie poziomu markera nowotworowego CA 125:

• kobiety, które znajdują się w grupie ryzyka raka jajnika: nosicielki mutacji predysponujących do raka jajnika – mutacje BRCA1, BRCA2; kobiety z rakiem piersi i/lub jajnika w wywiadzie rodzinnym, kobiety u których stwierdzono rodzinne występowanie dziedzicznego niepolipowatego raka jelita grubego (zespół Lyncha — niepolipowaty rak jelita grubego, rak endometrium, rak górnego odcinka układu pokarmowego, rak urotelialny moczowodu), kobiety, które chorowały w przeszłości na raka piersi, macicy lub okrężnicy; badanie to jest wykonywane w ramach profilaktyki raka jajnika wraz z dokładnym badaniem ginekologicznym i USG przezpochwowym
• kobiety z podejrzeniem raka jajnika i objawami, które mogą na niego wskazywać (objawy raka jajnika najczęściej są niecharakterystyczne i mogą to być: wzdęcia, uczucie pełności lub ciężkości w jamie brzusznej, bóle podbrzusza, nieprawidłowe krwawienia z pochwy, uczucie nagłego parcia na pęcherz), kobiety z niezdiagnozowaną zmianą w obrębie jajników, ze zmianami w jamie brzusznej i miednicy mniejszej w badaniach obrazowych jak USG wymagającymi dalszej diagnostyki; w takim przypadku badanie to jest wykonywane w ramach algorytmów oceniających ryzyko, że wykryte zmiany mają charakter zmian złośliwych (indeks RMI oraz test ROMA)
• kobiety ze zdiagnozowanym rakiem jajnika – badanie wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, podczas terapii (monitoring efektów leczenia) oraz okresowo po zakończeniu terapii (ocena ryzyka nawrotów choroby)

Należy podkreślić, że interpretacja wyników badania markera nowotworowego CA 125 zależy od kontekstu i celu dla jakiego to badanie zostało wykonane. W przypadku diagnostyki mającej na celu rozpoznanie raka jajnika marker CA 125 jest jednym z ocenianych parametrów, a nie jedynym. Co więcej, w takim kontekście jest to wynik pomocniczy. Prawidłowy poziom CA 125 nie oznacza  bowiem, że nie mamy raka jajnika, a z kolei wynik podwyższony nie oznacza, że wyższy poziom Ca 125 jest spowodowany rakiem jajnika. Oczywiście każdy wynik odbiegający od normy bądź też prawidłowy, lecz z innymi niepokojącymi objawami  wymaga weryfikacji i kontroli lekarskiej. Warto jedynie pamiętać, że na podstawie samego wyniku stężenia białka CA 125 nie wolno ani rozpoznać raka jajnika, ani go wykluczyć.    

Swoistość badania antygenu nowotworowego CA 125 w raku jajnika wynosi 78,3 – 93%.

Czułość badania antygenu nowotworowego CA 125 w raku jajnika wynosi:

• 44-60% dla stadium I-II raka jajnika
• ok. 70% dla stadium II raka jajnika
• 78-100% dla stadium III-IV raka jajnika

Najwyższa czułość diagnostyczna badania CA 125 jest obserwowana w raku nabłonkowym, surowiczym i niezróżnicowanym, a nieco niższa w endometrialnym i śluzowym.  

Jaka jest cena badania CA 125?

Aby sprawdzić jaka jest cena badania CA 125 zajrzyj do punktu pobrań.

Badanie CA 125 wyniki – interpretacja

Norma Ca 125 – wartości fizjologiczne poziomu białka CA 125 w surowicy, obserwowane u kobiet wynoszą poniżej 35 U/ml (j/ml).

Diagnostyka raka jajnika

• CA 125 poziom w normie

Górna granica normy dla antygenu nowotworowego CA 125 w surowicy krwi wynosi 35 U/ml, ale większą swoistość dla zmian nowotworowych określa się dla wartości powyżej 65 Uj/ml (u kobiet przed menopauzą).  Należy pamiętać, że nie w każdym przypadku raka jajnika wzrasta poziom CA 125. U ok. 50% kobiet z rakiem jajnika w I stopniu zaawansowania wartości CA 125 są prawidłowe, a znacznie podwyższone wartości markera obserwuje się u 90% pacjentek z chorobą zaawansowaną. Ponadto około 20% wszystkich złośliwych nowotworów nabłonkowych jajnika nie wykazuje lub wykazuje nieznaczną ekspresję CA 125. Dlatego na podstawie samego wyniku CA 125 nie możemy rozstrzygnąć czy mamy raka jajnika czy nie.

• CA 125 powyżej normy

Podwyższony poziom CA 125 nie musi oznaczać raka jajnika. Należy pamiętać, że podwyższone wartości CA 125 można stwierdzić również u zdrowych kobiet, w okresie menstruacji oraz w I trymestrze ciąży. Ponadto stężenie tego białka wzrasta również w innych dolegliwościach, jak np. stany zapalne w obrębie narządów miednicy mniejszej, choroby wątroby, trzustki, endometrioza i inne. Określenie jaki jest powód wysokiego poziomu CA 125 wymaga dodatkowych badań diagnostycznych – USG ginekologicznego i USG jamy brzusznej. Przede wszystkim USG wykonanego w gabinecie ginekologicznym.

W przypadku obecności guza w badaniu USG oraz niskich stężeń markera CA 125 w surowicy krwi zaleca się (rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego) wykonanie oznaczenia antygenu karcinoembrionalnego (CEA) oraz określenia stosunku stężenia CA 125:CEA. W zależności od stosunku stężenia Ca 125 do CEA może być wymagana dalsza diagnostyka różnicowa z guzem jelita grubego.

Monitorowanie poziomu CA 125 w trakcie i po leczeniu

W praktyce klinicznej często stosuje się oznaczenia poziomów CA 125 podczas obserwacji osób chorych na raka jajnika po leczeniu operacyjnym. Zabiegi cytoredukcyjne (chirurgiczne usunięcie tkanki nowotworowej) oraz metody systemowe (ogólnoustrojowe) terapii nowotworów (np. chemioterapia), wywołują spadek stężenia markera CA125 we krwi. Niemniej jednak u osób, u których na początku terapii notowano niskie lub nieznacznie zwiększone poziomu tego markera, przydatność pomiarów stężeń CA 125 jest bardzo ograniczona.

Ważne jest ustalenie poziomu markera CA 125 na początku leczenia. Monitorowanie poziomu CA 125 w trakcie terapii służy przede wszystkim do monitorowania jej skuteczności, a spadek poziomu antygenu nowotworowego  CA 125 w trakcie kolejnych cykli chemioterapii sugeruje jej skuteczność. Utrzymywanie się CA 125 na stałym poziomie lub wzrost stężenia CA 125 może świadczyć o obecności pozostałości guza pierwotnego lub o pojawieniu się przerzutów. 

• Zaawansowany rak jajnika: 7 dni po radykalnej operacji raka jajnika stężenie markera obniża się średnio o 51% wartości przed operacją, a po 6-30 tygodniach do wartości ok. 9% przed operacją. Jeżeli w zaawansowanych rakach jajnika stężenie markera CA 125 jest wysokie zarówno przed, jak i po zabiegu, najczęściej wskazuje to na uwalnianie tego antygenu nowotworowego z ognisk przerzutowych. 

• Zaawansowany rak jajnika uniemożliwiający przeprowadzenie całkowitej lub optymalnej cytoredukcji: głównym celem leczenia chirurgicznego raka jajnika jest całkowita cytoredukcja, czyli usunięcie wszystkich widocznych zmian nowotworowych. W niektórych przypadkach, w III i IV stopniu zaawansowania choroby wg FIGO jest to niemożliwe. Dzieje się tak np. w przypadku zajęcia krezki jelita cienkiego oraz zmian nowotworowych we wnęce wątroby. U takich pacjentek zaleca się stosowanie wstępnej, nieadjuwantowej chemioterapii z wykorzystaniem paklitakselu i karboplatyny. Ale do takiego leczenia zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej z 2015 roku można zakwalifikować osoby, u których stosunek CA 125 do CEA wynosi 25:1. CEA to inny marker nowotworowy (tzw. antygen rakowo-płodowy), którego synteza ulega nasileniu w komórkach nowotworowych wywodzących się z przewodu pokarmowego (przede wszystkim w gruczolakoraku jelita grubego, w raku trzustki, czasem żołądka) oraz rzadziej, w przypadku raków innych umiejscowień: rak piersi, rak oskrzela i płuca, rak narządu rodnego, rak pęcherza moczowego. Równoczesne oznaczenie CA 125 i CEA w takim przypadku niemożliwej cytoredukcji pierwotnej jest konieczne, ponieważ u 20% chorych z klinicznymi objawami raka jajnika występuje też inny nowotwór, często układu pokarmowego lub piersi, co wymaga innego podejścia terapeutycznego. Więcej informacji na temat CEA znajdziesz w artykule CEA – marker nowotworowy. (LINK do artykułu)

• Wznowa choroby: w 70% przypadków podwyższenie stężenia markera po zakończeniu leczenia jest pierwszym objawem wznowy choroby. Wzrost stężenia CA 125 wyprzedza wznowę dającą objawy kliniczne o 0,5 do 24 miesiące. 

Indeks (wskaźnik) RMI

Polskie Towarzystwo Ginekologii Onkologicznej (PTOK) oraz Polskie Towarzystwo Ginekologiczne (PTG) rekomendują obliczenie indeksu RMI we wszystkich przypadkach podejrzenia raka jajnika w badaniu USG.

Wskaźnik RMI (ang. Risk of Malignancy Index) to wskaźnik ryzyka obecności zmiany złośliwej, który oblicza się na podstawie trzech parametrów:

• stężenia CA 125 w surowicy krwi
• wskaźnika ultrasonograficznego (U)
• statusu menopauzalnego kobiety (M)

Wskaźnik RMI jest iloczynem tych trzech parametrów i obliczamy go wg wzoru:

RMI = U x M x CA 125

W przypadku gdy wskaźnik RMI wynosi 200 punktów lub więcej (wg PTOK), 250 lub więcej (wg PTG) istnieje poważne podejrzenie raka jajnika. Osoba z takim wynikiem jest kierowana do multidyscyplinarnego postępowania onkologicznego w jednostce specjalizującej się w diagnostyce i leczeniu raka jajnika.

Test ROMA

Test ROMA, podobnie jak wskaźnik RMI jest algorytmem, który jest rekomendowany przez specjalistów (PTOK) jako element diagnostyczny we wszystkich przypadkach podejrzenia raka jajnika w badaniu USG. 

Test ROMA (ang. Risk Of Ovarian Malignancy Algorithm) to algorytm, który określa ryzyko obecności złośliwego raka jajnika na podstawie stężenia we krwi markerów nowotworowych: CA 125 i HE4 oraz statusu menopauzalnego badanej kobiety. HE4 (ang. human epididymis protein 4) to ludzkie białko komórek nabłonkowych najądrza, którego syntezę w komórkach nowotworowych i jednoczesny wzrost w surowicy krwi obserwujemy u chorych na raka jajnika. Więcej informacji o markerze HE4 znajdziesz w artykule na jego temat – MARKER NOWOTWOROWY JAJNIKA HE4.

Wynik testu ROMA podawany jest w procentach i określa on jakie jest prawdopodobieństwo, że u badanej pacjentki rozwija się złośliwy rak jajnika. Wyniki kwalifikują do grupy o niskim bądź wysokim ryzyku raka jajnika. Jeżeli wynik testu ROMA wskazuje na przynależność do grupy wysokiego ryzyka rekomenduje się skierowanie pacjentki do jednostki specjalistycznej zajmującej się diagnostyką i leczeniem raka jajnika. Więcej informacji o teście ROMA znajdziesz w artykule TEST ROMA.

Marker nowotworowy CA 125 – podsumowanie

Podwyższony poziom CA 125 stwierdza się w ok. 80% zaawansowanych raków jajnika i w ok. 50% wczesnych stadiów tej choroby nowotworowej. Z tego powodu marker nowotworowy CA 125 jest przydatnym narzędziem w diagnostyce, monitorowaniu leczenia i wykrywania wznowy raka jajnika. Należy jednak pamiętać, że jego przydatność w skriningu (badaniach przesiewowych) raka jajnika jest bardzo ograniczona. CA 125 jest pomocny w przypadku diagnostyki u kobiet z podejrzeniem raka jajnika oraz u kobiet z dziedziczną predyspozycją genetyczną do raka jajnika. Natomiast w przypadku monitorowania efektów leczenia raka jajnika, marker CA 125 znajduje zastosowanie u wszystkich leczonych osób, u których jego poziom był podwyższony w momencie diagnozy.   

Bibliografia

1. Basta P, Bidziński M, Kluz T, Nowak-Markwitz E, Olejek A, Sawicki W. Zasady postępowania z chorymi z podejrzeniem i rozpoznaniem raka jajnika — rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego . Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2016; 1(3): 127-129.
2. Basta A, Bidziński M, Bieńkiewicz A et al. Recommendation of the Polish Society of Oncological Gynecology on the diagnosis and treatment of epithelial ovarian cancer. Oncol Clin Pract 2015; 11: 233–243.
3. Bottoni P, Scatena R. The Role of CA 125 as Tumor Marker: Biochemical and Clinical Aspects. Adv Exp Med Biol. 2015;867:229-44. doi: 10.1007/978-94-017-7215-0_14. PMID: 26530369.
4. Białas P., Jankowska A. Biochemiczne markery nowotworowe raka piersi i jajnika. Polski Przegląd Nauk o Zdrowiu. 2015;2(43):115–121.
5. Felder M, Kapur A, Gonzalez-Bosquet J, Horibata S, Heintz J, Albrecht R, Fass L, Kaur J, Hu K, Shojaei H, Whelan RJ, Matankar RS. MUC16 (CA125): tumor biomarker to cancer therapy, a work in progress. Mol Cancer 13, 129 (2014). doi.org/10.1186/1476-4598-13-129.
6. Neumeister B, Besenthal I, Böhm BO. Diagnostyka Laboratoryjna. Poradnik kliniczny. Wyd.4, Elsevier Urban & Partner, Wrocłąw 2013.
7. Chudecka-Głaz A, Cymbaluk-Płoska A, Mankiszak J, Sompolska-Rzechuła A, Strojna A, Byra E, Tołoczko-Grabarek A, Rzepka-Górksa I. Preoperative diagnostic performance of ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) in relation to etiopathogenesis of epithelial ovarian tumors. J Mol Biomark Diagn 2013, JMBD, an open access journal.
8. Anton C, Carvalho FM, Oliveira EI, Maciel GA, Baracat EC, Carvalho JP. A comparison of CA125, HE4, risk ovarian malignancy algorithm (ROMA), and risk malignancy index (RMI) for the classification of ovarian masses. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(5):437-41. doi: 10.6061/clinics/2012(05)06. PMID: 22666786; PMCID: PMC3351260.
9. Sarandakou A, Protonotariou E, Rizos D. Tumor markers in biological fluids associated with pregnancy. Crit Rev Clin Lab Sci. 2007;44(2):151-78. doi: 10.1080/10408360601003143. PMID: 17364691.
10. Moss EL, Hollingworth J, Reynolds TMThe role of CA125 in clinical practiceJournal of Clinical Pathology 2005;58:308-312.
11. Bast RC Jr, Feeney M, Lazarus H, Nadler LM, Colvin RB, Knapp RC. Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J Clin Invest. 1981 Nov;68(5):1331-7. doi: 10.1172/jci110380. PMID: 7028788; PMCID: PMC370929.