Prolaktyna – jej funkcje w organizmie

Prolaktyna jest hormonem polipeptydowym (zbudowanym z wielu aminokwasów) produkowanym przez tzw. komórki laktotropowe przedniego płata przysadki mózgowej. Główną funkcją prolaktyny w organizmie jest stymulacja laktacji u kobiet po porodzie, do czego zresztą odnosi się sama nazwa hormonu (łac. pro – na korzyść). Zarówno stymulacja, jak i hamowanie produkcji tego hormonu regulowane są, w dużej mierze, przez nadrzędne ośrodki w mózgu, w tym głównie przez tzw. podwzgórze, które komunikuje się z przysadką mózgową zarówno dzięki sygnałom hormonalnym, jak i nerwowym.

Zaburzenia stężenia prolaktyny są jednymi z częstszych dolegliwości z zakresu układu endokrynologicznego. Szacuje się nieprawidłowe stężenie prolaktyny występuje nawet u 9-17% kobiet, u których stwierdza się problemy z zajściem w ciążę (m.in. zespół policystycznych jajników, zaburzenia miesiączkowania o typie braku miesiączek).

Nadmiernie podwyższony poziom prolaktyny w surowicy krwi określa się mianem hiperprolaktynemii i najczęściej mówimy o niej w sytuacji, kiedy stężenie tego hormonu we krwi przekracza wartość 25 ug/l.

Poza samą wartością stężenia prolaktyny w surowicy istotnych informacji klinicznych częściowo sugerujących przyczynę obserwowanych zaburzeń dostarczyć może również tzw. dobowy profil wydzielania prolaktyny. Okazuje się bowiem, że najwyższy poziom tego hormonu obserwuje się w godzinach późnonocnych, a najniższy w trakcie dnia. Do fizjologicznych stanów, w których obserwuje się  podwyższone stężenie prolaktyny zalicza się m.in. ciążę czy sen. 

Makroprolaktynemia i efekt haka – możliwe przyczyny błędów diagnostycznych

Należy zdawać sobie sprawę, że cząsteczki prolaktyny we krwi mogą występować w różnych konfiguracjach:

• wolnej (pojedynczej, monomerycznej)
• związanej (wielkocząsteczkowej, polimerycznej, makroprolaktyna).

Szacuje się, że około 95% obecnej we krwi prolaktyny stanowi prolaktyna wolna będąca pojedynczymi cząstkami (monomerami) prolaktyny, a resztę, czyli około 5%, jej wielkocząsteczkowe pochodne. Wielkocząsteczkowe formy prolaktyny powstają w wyniku ’’zlepiania się’’ z udziałem przeciwciał dwóch i większej liczby pojedynczych cząsteczek prolaktyny. Etiologia tego zjawiska nie jest całkowicie poznana, szacuje się, że udział w tym mają m.in. zaburzenia syntezy samej prolaktyny, które wtórnie indukują produkcję odpowiednich przeciwciał przez organizm. W przeciwieństwie do prolaktyny wolnej, jej postać związana z przeciwciałami jest nieaktywna biologicznie, ale jednocześnie jest ona wykrywana łącznie z postacią niezwiązaną przez używane w laboratoriach testy diagnostyczne.

W niektórych przypadkach może to prowadzić do sytuacji, w której obserwuje się u pacjentki bardzo wysokie wartości prolaktyny całkowitej przy braku klinicznych objawów jej wpływu i działania na ustrój. W takich sytuacjach przydatne jest oznaczenie prolaktyny wolnej – jej niskie wartości sugerują rozpoznanie makroprolaktynemii, czyli stanu, który najczęściej nie wymaga dalszej diagnostyki i leczenia farmakologicznego.

Inną, stosunkowo rzadką, przyczyną potencjalnych błędów diagnostycznych jest tzw. efekt haka. W zjawisku tym stwierdza się niskie wartości prolaktyny w surowicy krwi, pomimo jednoczesnego występowania objawów klinicznych, które silnie przemawiają za obecnością guza przysadki produkującego prolaktynę. Efekt haka związany jest z metodami laboratoryjnymi, którymi ocenia się stężenie prolaktyny – w przypadku bardzo wysokich wartości prolaktyny dochodzi do ’’wysycenia się’’ stosowanych odczynników, co paradoksalnie, przekłada się na możliwość uzyskania prawidłowych i jednocześnie błędnych wartości prolaktyny. W celu uniknięcia tego typu pomyłek, w przypadku silnego podejrzenia gruczolaka przysadki, ponownie pobiera się krew i przeprowadza kolejne badanie, ale tym razem rozcieńczając odpowiednio surowicę.

Przyczyny hiperprolaktynemii

W zależności od wyjściowej przyczyny prowadzącej do nieprawidłowego wzrostu stężenia prolaktyny wyróżnić możemy:

• hiperprolaktynemię organiczną
• hiperprolaktynemię w przebiegu innych schorzeń endokrynologicznych
• hiperprolaktynemię w przebiegu chorób ogólnoustrojowych
• hiperprolaktynemię polekową
• hiperprolaktynemię czynnością

Hiperprolaktynemia organiczna związana jest najczęściej z obecnością makrogruczolaka, bądź mikrogruczolaka przysadki, który wywodzi się z komórek laktotropowych odpowiedzialnych za produkcję prolaktyny – mówimy wtedy o guzie prolaktynowym. O mikrogruczolaku mówimy w sytuacji gdy średnica takiego guza wynosi mniej niż 1cm. Gruczolaki takie posiadają zdolność do tzw. autonomicznego, czyli niepodlegającego żadnej kontroli, wydzielania prolaktyny. Dodatkowe większe gruczolaki, poza objawami wynikającymi ze wzrostu stężenia hormonów, mogą uciskać sąsiednie struktury, powodując m.in. bóle głowy czy zaburzenia widzenia. Jedną z cech gruczolaków przysadki jest tzw. sztywny profil wydzielania prolaktyny – poziom hormonu we krwi nie wykazuje rytmu dobowego i jego wartości utrzymują się mniej więcej na stałym poziomie w przeciągu całej doby.

Dodatkowymi przyczynami hiperprolaktynemii organicznej mogą być m.in. torbiele czy łagodne guzy, które powodują uciśnięcie szypuły łączącej podwzgórze z przysadką. Spowodowane jest to faktem, że podwzgórze produkuje i wydziela w kierunku przysadki mózgowej dopaminę, która jest jednym z najsilniejszych bodźców powodujących zahamowanie produkcji prolaktyny. Uciśnięcie drogi transmisji dopaminy m.in. przez okoliczne zmiany zapalne czy rozrostowe skutkować może w takich przypadkach niekontrolowaną produkcją prolaktyny.

Hiperprolaktynemia towarzyszy także niektórym schorzeniom endokrynologicznym, w tym głównie niedoczynności tarczycy. Niskie wartości stężeń wolnych hormonów tarczycy, czyli tzw. Trijodotyroniny (fT3) i tyroksyny (fT4) w przebiegu m.in. choroby Hashimoto doprowadzają, na zasadzie sprzężenia zwrotnego, do wzmożonego wydzielania przez podwzgórze tyreoliberyny (TRH). Tyreoliberyna (TRH) jest hormonem, który doprowadza do stymulacji wydzielania pobudzającego pracę tarczycy hormonu tyreotropowego (TSH), co w ostateczności prowadzi do wzrostu stężeń wolnych hormonów tarczycy. Okazuje się jednak, że tyreoliberyna (TRH) ma także zdolność stymulowania produkcji prolaktyny – z tego też powodu, w przypadku pierwotnej niedoczynności tarczycy, nierzadko dochodzi do równoczesnego rozwoju hiperprolaktynemii i związanych z nią objawów klinicznych.

Niewydolność nerek i wątroby są głównymi nieendokrynologicznymi chorobami ogólnoustrojowymi, które doprowadzają do nadmiernego wzrostu stężenia prolaktyny we krwi. W tych przypadkach hiperprolaktynemia jest skutkiem zaburzeń metabolizmu tego hormonu przez wątrobę i jego wydalania wraz z moczem przez nerki – dochodzi do zachwiania równowagi pomiędzy produkcją hormonu, a jego utylizacją z krwi obwodowej.

Wiele leków stosowanych przewlekle w leczeniu depresji czy objawów psychotycznych prowadzić może do rozwoju wtórnej hiperprolaktynemii. Związane jest to głównie z faktem, że część leków przeciwpsychotycznych (głównie starszych, tzw. klasycznych) i przeciwdepresyjnych poprzez swoje wielokierunkowe biologiczne działanie prowadzi także do blokady receptorów dopaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy dopaminy i wtórnego wzrostu stężenia prolaktyny we krwi. Efekt ten jest najczęściej odwracalny i w przypadku odstawienia leku lub jego zamiany na taki, który charakteryzuje się słabszym powinowactwem do receptorów dopaminergicznych (jak np. klozapina czy olanzapina) dochodzi zazwyczaj do unormowania wartości stężeń prolaktyny we krwi.

Do blokady tych receptorów i hiperprolaktynemii dochodzić może również w wyniku przewlekłego stosowania niektórych leków poprawiających motorykę przewodu pokarmowego czy przeciwdziałających nudnościom, takich jak np. metoklopramid.

Nieswoisty wzrostu stężenia prolaktyny może być konsekwencją stosowania antykoncepcji hormonalnej, bądź hormonalnej terapii zastępczej. W obu tych przypadkach zwiększone wartości prolaktyny są efektem egzogennej (zewnętrznej) podaży estrogenów. Estrogeny mogą powodować m.in. zwiększony rozplem komórek laktotropowych przysadki i bezpośrednie zmniejszenie wydzielania dopaminy przez komórki ośrodkowego układu nerwowego  – wszystkie te działania łącznie mogą prowadzić, w mniejszym, bądź większym stopniu do odwracalnej hiperprolaktynemii.

Dodatkowo do odwracalnej hiperprolaktynemii prowadzą także opioidowe leki przeciwbólowe takie jak tramadol czy morfina. W tym przypadku dokładny mechanizm ich działania pod tym kątem nie został, na dzień dzisiejszy, dokładnie poznany.

Hiperprolaktynemia czynnościowa jest stanem, który rozpoznawany jest w sytuacji, kiedy u pacjentki z podwyższonym wyjściowo stężeniem prolaktyny we krwi, po doustnym podaniu 10mg metoklopramidu (leku blokującego wydzielanie dopaminy), dochodzi do co najmniej 6-krotnego wzrostu stężenia prolaktyny. Stan ten najczęściej nie wymaga leczenia, ale w przypadkach objawowych nierzadko rozważa się włączenie okresowego leczenia, trwającego najczęściej około 3-6 miesięcy, po którym ocenia się m.in. aktualne nasilenie objawów i wskazania do terapii przewlekłej.

W przypadku kobiet w ciąży, u których przed ciążą doszło do rozpoznania hiperprolaktynemii czynnościowej i włączenia z tego powodu czasowego leczenia farmakologicznego najczęściej, na czas ciąży, przerywa się terapię. Po porodzie zazwyczaj, u takiej pacjentki, ponownie określa się wskazania i celowość włączenia i kontynuacji farmakoterapii.

Test z metoklopramidem

Test z metoklopramidem jest badaniem, które pomaga ocenić przyczynę obserwowanych zaburzeń w zakresie produkcji i wydzielania prolaktyny. W warunkach prawidłowych, u zdrowych kobiet, po doustnym podaniu 10 mg dochodzi do 2-5 krotnego wzrostu stężenia prolaktyny w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W przypadku guzów przysadki, które wydzielają niezależnie od innych czynników (autonomicznie) prolaktynę obserwuje się najczęściej brak lub jedynie niewielki wzrost stężenia prolaktyny w teście. W przypadku nadmiernego, przynajmniej 6-krotnego wzrostu stężenia prolaktyny mówimy z kolei o hiperprolaktynemii czynnościowej, która wynika zazwyczaj z osobniczej wrażliwości organizmu na czynniki pobudzające wydzielanie prolaktyny.

Test z metoklopramidem ma głównie zastosowanie w ustalania wskazań do ewentualnego wykonania badań obrazowych. W przypadku wysokich wartości prolaktyny wolnej, sztywnego profilu dobowego wydzielania i jej niewielkiego wzrostu w teście z metoklopramidem kolejnym krokiem jest wykonanie rezonansu magnetycznego (MR) przysadki z kontrastem. Badanie to ma na celu ustalenie czy faktyczną przyczyną obserwowanych zaburzeń hormonalnych jest obecny w przysadce gruczolak. Przeprowadzenie badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego może być także wskazane w innych sytuacjach, niezależnie od wyniku testu z metoklopramidem, jak np. w przypadku silnego podejrzenia zmian ogniskowych mogących uciskać okolice przysadki i podwzgórza (np. przebyta zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie), zgłaszania przez pacjentkę silnych bólów głowy czy zaburzeń widzenia o nieznanej przyczynie. 

Niestety pomimo wielu możliwych przyczyn, ostatecznie w około 40% przypadków nie udaje się ustalić źródła hiperprolaktynemii. W takich przypadkach mówimy o hiperprolaktynemii idiopatycznej (bez uchwytnej przyczyny).

Objawy hiperprolaktynemii

Przeważnie objawy towarzyszące hiperprolaktynemii zależą zarówno od obserwowanych wartości stężeń hormonu we krwi i choroby podstawowej będącej jej przyczyną.

Początkowymi objawami hiperprolaktynemii, u kobiet, jest głównie osłabienie libido i rzadkie występowanie miesiączek. Wraz ze wzrostem stężenia prolaktyny dochodzi m.in. do całkowitego zahamowania miesiączkowania i rozwoju tzw. mlekotoku z obrzmieniem i bolesnością gruczołów sutkowych. Jest to spowodowane tym, że wysokie wartości prolaktyny upośledzają pulsacyjne, i zależnie od fazy cyklu miesięcznego, wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH, folikulotropina) i hormonu luteinizującego (LH, lutropina). Zarówno folikulotropina (FSH), jak i lutropina (LH) odpowiadają w cyklu miesięcznym za prawidłowy rozwój błony śluzowej, przebieg owulacji czy wydzielanie żeńskich hormonów płciowych (estrogenów i progesteronu). 

Folikulotropina (FSH) stymuluje, głównie w pierwszej fazie cyklu miesięcznego, produkcję estrogenów przez komórki ziarniste rozwijających się pęcherzyków jajnikowych. Z tej grupy pęcherzyków jajnikowych zostaje następnie ’’wybrany’’ jeden, tzw. dominujący, z którego w połowie cyklu, w procesie owulacji, dojdzie do uwolnienia, do światła jajowodu, zdolnej do zapłodnienia przez plemnik, komórki jajowej. Negatywny wpływ nieprawidłowych wartości prolaktyny na pulsacyjne wydzielania folikulotropiny (FSH) przez przysadkę skutkuje nieprawidłową produkcją estrogenów przez jajniki, czego konsekwencją jest zaburzony proces selekcji pęcherzyka dominującego i, w ostateczności, możliwy brak owulacji. Z kolei w drugiej fazie cyklu miesięcznego upośledzony rytm wydzielania lutropiny (LH) w odpowiedzi na podwyższone wartości prolaktyny, wpływa negatywnie na syntezę progesteronu i proces dojrzewania błony śluzowej macicy. W zaawansowanych przypadkach hiperprolaktynemia jest przyczyną rozwoju tzw. galactorrhea-amenorrhea syndrome, czyli jednocześnie występującego mlekotoku i braku miesiączki- współwystępowanie razem tych objawów, z dużym prawdopodobieństwem, wskazuje na obecność zaburzeń osi prolaktynowej przysadki, które wymagają dalszej diagnostyki i ewentualnego leczenia.

Jeśli przyczyną hiperprolaktynemii jest guz przysadki obecną mogą być dodatkowo objawy takie jak zaburzenia widzenia czy bóle głowy.

W niedoczynności tarczycy objawy hiperprolaktynemii są częściowo maskowane i znoszone przez chorobę podstawową – spadek libido i zaburzenia miesiączkowania o typie częstych miesiączek należą do typowego obrazu klinicznego niedoczynności tarczycy.

W przypadku schorzeń wątroby czy nerek na pierwszy plan wysuwają się głównie objawy będące manifestacją niewydolności tych narządów – zaburzenia krzepnięcia czy żółtaczka (w przypadku niewydolności wątroby), zaburzenia elektrolitowe (w przypadku niewydolności nerek).

Hiperprolaktynemia polekowa jest tylko jednym, z zazwyczaj wielu działań niepożądanych, przewlekłego stosowania leków przeciwpsychotycznych, do których zalicza się również m.in. zaburzenia napięcia mięśniowego, spadki wartości ciśnienia tętniczego czy nadmierną senność.

Leczenie i postępowanie w hiperprolaktynemii

Dalsze postępowanie w przypadku zaobserwowania nieprawidłowych, nadmiernie podwyższonych poziomów prolaktyny zależy zarówno od całościowego obrazu klinicznego (m.in. zgłaszanych przez pacjentkę dolegliwości), jak i stwierdzonej przyczyny obserwowanych zaburzeń.

W przypadku stwierdzenia m.in. na podstawie badań laboratoryjnych i obrazowych guza przysadki należy ocenić ocenić funkcję przysadki w zakresie wydzielania innych hormonów oraz przeprowadzić badanie pola widzenia. W przypadku dobrego stanu ogólnego pacjentki, niewielkich rozmiarów guza i braku zaburzeń widzenia w leczeniu stosuje się najczęściej leki dopaminergiczne (pobudzające receptory dopaminowe i zmniejszające w ten sposób stężenie prolaktyny) i okresowe badania obrazowe oceniające rozmiary guza. 

W przypadku dużych guzów, nie reagujących na leki dopaminergiczne czy uciskających nerwy wzrokowe rozważa się najczęściej przeprowadzenie zabiegu neurochirurgicznego celem poprawy stanu ogólnego pacjentki.

Farmakoterapia hiperprolaktynemii opiera się zasadniczo na zastosowaniu jednego z trzech leków: bromokryptyny, kabergoliny i chinagolidu. Wszystkie te leki prowadzą do zmniejszenia stężenia prolaktyny we krwi poprzez pobudzenie ośrodkowych receptorów dla dopaminy, co obniża syntezę i wydzielanie prolaktyny przez przysadkę. Farmakoterapia taka ma zastosowanie głównie w przypadku stwierdzenia guza przysadki odpowiedzialnego za nadmierną produkcję hormonów – leki te zdecydowanie rzadziej stosuje się w przypadku m.in. hiperprolaktynemii w przebiegu niedoczynności tarczycy, ponieważ w tym przypadku leczenie przyczynowe polega na włączeniu doustnego preparatu tyroksyny, a nie leku dopaminergicznego. 

Poszczególne leki różnią się pomiędzy sobą m.in. częstością dawkowania, częstością występowania działań niepożądanych czy powinowactwem do receptorów i siłą działania w zakresie zmniejszania rozmiarów guza.

Bromokryptyna jest, wielu przypadkach, pierwszym wybieranym lekiem dopaminergicznym w terapii guza przysadki wydzielającego prolaktynę. Zaletą tego leku jest m.in. prosty schemat jego dawkowania pozwalający jednocześnie na stopniowy dobór dawki terapeutycznej dla danej pacjentki. Zazwyczaj, w początkowym okresie choroby, lek przyjmuje się w dawce 1,25mg 2-3 na dobę, którą się stopniowo zwiększa, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Niewątpliwą zaletą bromokryptyny jest fakt, że na dzisiejszy, w przypadku rozpoznania guza wydzielającego przysadki, lek ten jest dostępny na ryczałt, co pozytywnie wpływa na jego regularne przyjmowanie przez pacjentki. Z kolei wadą bromokryptyny jest fakt, że około 5-18% chorych wykazuje oporność na działanie tego leku, która objawia się niepełnym, jedynie częściowym spadkiem stężenia prolaktyny we krwi, w trakcie terapii,  oraz brakiem stopniowego zmniejszania się masy guza w kontrolnych badaniach obrazowych.

Kabergolina jest lekiem, który w porównaniu z bromokryptyną, pozwala u większej liczby chorych osiągnąć złagodzenie, bądź ustąpienie związanych z hiperprolaktynemią objawów klinicznych. Dodatkowo zaobserwowano, że lek ten częściej doprowadza do zmniejszenia wyjściowych wymiarów guza, co pozwala na osiągnięcie lepszej kontroli choroby. Preparaty kabergoliny najczęściej przyjmuje się, na początku, w dawce 0,5mg na tydzień w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Przy czym możliwe jest, w odstępach cotygodniowych, zwiększenie ilości przyjmowanego leku o kolejne 0,5mg, aż do osiągnięcia pożądanego efekty terapeutycznego. Niestety pomimo wielu zalet stosowanie kabergoliny, na dzień dzisiejszy w Naszym kraju, nie jest refundowane, a sama terapia jest wyraźnie droższa od używanej powszechnie bromokryptyny. W wielu przypadkach może to ograniczyć możliwość zastosowanie tego preparatu u znacznej części pacjentek.

Chinagolid jest lekiem, który silniej hamuje syntezę dopaminy przez przysadkę i w większej liczbie przypadków doprowadza do zmniejszenia rozmiarów guza, niż bromokryptyna. Jednocześnie jego działanie biochemiczne nie jest, aż tak silnie wyrażone, jak ma to miejsce w przypadku stosowania kabergoliny. Zaletą chinagolidu jest dosyć prosty schemat jego dawkowania, który opiera się, zazwyczaj, na przyjmowaniu przez pierwsze 3 dni 25 µg leku na dobę, 50 µg na dobę przez 3  kolejne dni, a następnie, począwszy od siódmego dnia około 75 µg chinagolidu na dobę (którą to dawkę dalej można stopniowo zwiększać). Wadą chinagolidu jest, podobnie jak w przypadku kabergoliny, brak refundacji, co może mieć decydujące znaczeniu przy podjęciu decyzji o rozpoczęciu leczenia.

Guz prolaktynowy w ciąży

W okresie ciąży, z uwagi na fizjologicznym w tym czasie wzrost stężenia prolaktyny, nie oznacza się stężenia tego hormonu, ponieważ wyniki takie są często niemiarodajne i prowadzą do podejmowania niewłaściwych decyzji terapeutycznych.W okresie ciąży ocena pola widzenia powinna być wykonywana co 3 miesiące (raz w każdym trymestrze). Dodatkowo u kobiet w ciąży nie przeprowadza się rutynowo kontrolnej diagnostyki obrazowej guza przysadki z zastosowaniem rezonansu magnetycznego (MR) – powinno się unikać, o ile to możliwe,  badań z użyciem środków kontrastowych w ciąży.  Badanie to jest jednak wskazane w przypadku pojawienia się nowych objawów neurologicznych czy zaburzeń widzenia. 

W przypadku małych guzów przysadki <10 mm wskazane jest przerwanie, na czas ciąży, leczenia farmakologicznego. W guzach większych, w zależności od towarzyszących mu objawów klinicznym odstawia się, bądź dalej kontynuuje, terapię lekami dopaminergicznymi. W przypadku podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji lub włączenia leczenia, w okresie ciąży, najczęściej stosuje się bromokryptynę. Jednakże w przypadku kobiet, które przed zajściem w ciążę przyjmowały preparaty kabergoliny uważa się, że można kontynuować terapię tym lekiem w trakcie ciąży. Z kolei chinagolid, z uwagi na brak danych i badań dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania w okresie ciąży, powinien być, po potwierdzeniu ciąży, odstawiony, bądź zamieniony na inny preparat.

Bibliografia

1. Abha Majumdar, Nisha Sharma Mangal Hyperprolactinemia J Hum Reprod Sci. 2013 Jul-Sep; 6(3): 168–175.
2. Richa Vaishya, Rahul Gupta, Sarika Arora3, Macroprolactin; A Frequent Cause of Misdiagnosed Hyperprolactinemia in Clinical Practice, J Reprod Infertil. 2010 Oct-Dec; 11(3): 161–167.
3. Daria La Torre and Alberto Falorni, Pharmacological causes of hyperprolactinemia, Ther Clin Risk Manag. 2007 Oct; 3(5): 929–951.
4. Sadideen H, Swaminathan R., Macroprolactin: what is it and what is its importance?, Int J Clin Pract. 2006 Apr;60(4):457-61.
5. Andrzej Szczeklik, Piotr Gajewski ’’Interna Szczeklika 2017’’ podręcznik chorób wewnętrznych Medycyna Praktyczna 2017
6. A.Syrenicz „Zarys Endokrynologii Klinicznej” Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, 2017. 
7. Romijn JA. Hyperprolactinemia and prolactinoma. Handb Clin Neurol. 2014;124:185-95
8. Molitch ME. Diagnosis and Treatment of Pituitary Adenomas: A Review. JAMA. 2017 Feb 7;317(5):516-524.
9. Shlomo Melmed, MD PITUITARY TUMORS Endocrinol Metab Clin North Am. 2015 Mar; 44(1): 1–9.
10. Omar Serri, Constance L. Chik, Ehud Ur, and Shereen Ezzat Diagnosis and management of hyperprolactinemia CMAJ. 2003 Sep 16; 169(6): 575–581.
11. Amy T Wang, Rebecca J Mullan, Melanie A Lane, Ahmad Hazem, Chaithra Prasad, Nicola W Gathaiya, M Mercè Fernández-Balsells, Amy Bagatto, Fernando Coto-Yglesias, Jantey Carey, Tarig A Elraiyah, Patricia J Erwin, Gunjan Y Gandhi, Victor M Montori, and Mohammad Hassan Murad Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis Syst Rev. 2012; 1: 33. Published online 2012 Jul 24.
12. Spark RF, Pallotta J, Naftolin F, Clemens R. Galactorrhea-amenorrhea syndromes: etiology and treatment. Ann Intern Med. 1976 May;84(5):532-7.
13. dos Santos Nunes V, El Dib R, Boguszewski CL, Nogueira CR. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Pituitary. 2011 Sep;14(3):259-65
14. Sabuncu T, Arikan E, Tasan E, Hatemi H. Comparison of the effects of cabergoline and bromocriptine on prolactin levels in hyperprolactinemic patients. Intern Med. 2001 Sep;40(9):857-61.
15. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med. 1994 Oct 6;331(14):904-9.
16. Di Sarno A, Landi ML, Marzullo P, Di Somma C, Pivonello R, Cerbone G, Lombardi G, Colao A. The effect of quinagolide and cabergoline, two selective dopamine receptor type 2 agonists, in the treatment of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):53-60.
17. Barlier A, Jaquet P. Quinagolide–a valuable treatment option for hyperprolactinaemia. Eur J Endocrinol. 2006 Feb;154(2):187-95.
18. Schultz PN, Ginsberg L, McCutcheon IE, Samaan N, Leavens M, Gagel RF. Quinagolide in the management of prolactinoma. Pituitary. 2000 Dec;3(4):239-49.
19. Frieze TW, Mong DP, Koops MK. “Hook effect” in prolactinomas: case report and review of literature. Endocr Pract. 2002 Jul-Aug;8(4):296-303.
20. Al Sifri SN, Raef H. The hook effect in prolactin immunoassays. Saudi Med J. 2004 May;25(5):656-9.
21. Manika Agarwal, Ananya Das and A Santa Singh High-dose hook effect in prolactin macroadenomas: A diagnostic concern J Hum Reprod Sci. 2010 Sep-Dec; 3(3): 160–161.
22. Unnikrishnan AG, Rajaratnam S, Seshadri MS, Kanagasapabathy AS, Stephen DC. The ‘hook effect’ on serum prolactin estimation in a patient with macroprolactinoma. Neurol India. 2001 Mar;49(1):78-80.