Co to jest marker nowotworowy HE4?

Marker nowotworowy HE4  (ang. human epidymal protein 4, podfrakcja 4 ludzkiego białka z komórek nabłonkowych najądrza), inaczej ludzkie białko komórek nabłonkowych najądrza  jest glikoproteiną produkowaną przez komórki nabłonkowe znajdujące się w różnych narządach ludzkie organizmu, m.in. w układzie oddechowym, w jelicie, w układzie rozrodczym. Białko to jest kodowane przez gen WFDC2 znajdujący się na długim ramieniu chromosomu 20 (locus 20q12-13.1). Fizjologiczna rola białka HE4 nie została jeszcze do końca poznana. U mężczyzn prawdopodobnie bierze ono udział w procesach produkcji plemników.

Nazwa białka HE4 – ludzkie białko komórek nabłonkowych najądrza, jest związana z jego odkryciem. Białko HE4 po raz pierwszy zostało odkryte przez niemieckich badaczy w 1991 roku właśnie w komórkach nabłonkowych wyściełających przewód najądrza. W kolejnych latach pojawiły się prace naukowe wskazujące na nadekspresję genu kodującego białko HE4 oraz podwyższony poziom białka HE4 w liniach komórkowych raka jajnika (badania in vitro) oraz w komórkach nowotworowych i surowicy krwi osób chorych na raka jajnika (badania in vivo). Białko HE4 promuje rozwój nowotworu, ma więc działanie onkogenne. Ludzkie białko komórek nabłonkowych najądrza wykazuje m.in. działanie stymulujące proliferację komórek nowotworu, hamuje apoptozę (naturalny proces zaprogramowanej śmierci komórki), bierze udział w powstawaniu przerzutów. Stężenia białka HE4 są podwyższone w wielu różnych od siebie schorzeniach. Obecnie największe znaczenie kliniczne markerowi HE4 przypisuje się w raku jajnika.  Największą ekspresją białka HE4 cechują się raki jajnika, szczególnie surowicze, endometrialne i jasnokomórkowe.

Poza tym podwyższony poziom HE4 odnotowano również dla:

• raka trzonu macicy (raka endometrium)
• niedrobnokomórkowego raka płuc
• gruczolakoraka trzustki
• raka jelita grubego
• niewydolności nerek

Ponadto wykazano, że fizjologicznie stężenie białka HE4 jest istotnie wyższe w 3. trymestrze ciąży niż w trymestrach 1. i 2. oraz jest wyższe w każdym trymestrze ciąży niż u zdrowych kobiet nie będących w ciąży.

Marker nowotworowy HE4 a rak jajnika

Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że poziom produkcji białka HE4 w komórkach nowotworowych raka jajnika zależy jego podtypu. Najwyższe stężenia HE4 cechują surowicze endometrialne (ok.90%) i jasnokomórkowe (ok.50%) raki jajnika, natomiast podtyp śluzowy raka jajnika cechuje niska ekspresja HE4. Białko HE4 w porównaniu z markerem CA 125 znacznie rzadziej wykazuje podwyższony poziom w przypadku łagodnych zmian w obrębie przydatków czy innych schorzeń ginekologicznych, a częściej w rakach jajnika w I/II stopniu zaawansowania wg FIGO, podczas gdy podwyższone stężenia CA 125 spotyka się u 20-30% kobiet z niezłośliwymi zmianami w jajnikach.

Wykazano, że u ponad połowy kobiet monitorowanych w kierunku raka jajnika, u których poziom Ca 125 był w granicach wartości prawidłowych lub zmiany jego stężenia były nieznaczne, wprowadzenie dodatkowego badania jakim jest oznaczanie HE4 poprawiło wykrywalność raka jajnika.

Dlatego też, białko HE4 jest uznawane jako potencjalny marker biochemiczny guzów zlokalizowanych w obrębie miednicy mniejszej. W diagnostyce różnicowej zmian niezłośliwych i złośliwych HE4 cechuje podobny poziom czułości diagnostycznej co marker nowotworowy CA 125. Należy jednak pamiętać, że białko HE4, podobnie jak CA 125 nie jest białkiem swoistym narządowo, a jego nieprawidłowy poziom w surowicy występuje również w innych chorobach. Obecnie uważa się, że największą przydatność ma połączenie oznaczenia poziomu markera HE4 i CA 125 w algorytmie testu ROMA, który określa przynależność pacjentek z guzem w przydatkach do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka zmiany złośliwej.
Ponadto sugeruje się, że oznaczenie poziomu HE4 jako pojedynczego markera może być pomocne u chorych z niskim stężeniem CA 125, motywuje się to tym, że w badaniach, u 50% chorych na raka jajnika, gdzie poziom CA 125 jest niski, poziom HE4 może być powyżej zakresu referencyjnego.

Badanie markera nowotworowego HE4 – jak wygląda i kto powinien je wykonać?

Jak wygląda badanie markera nowotworowego HE4?

Badanie poziomu markera HE4 jest wykonywane za pomocą testów immunoenzymatycznych, wykorzystujących przeciwciała anty-HE4. Materiałem wykorzystywanym do badania jest surowica krwi.

Pobranie krwi do badania nie musi odbywać się na czczo, natomiast warto zwrócić uwagę na następujące kwestie:

• zaleca się, aby badanie było wykonane w stanie zdrowia, tzn. bez gorączki, przeziębienia, infekcji 
• w okresie poprzedzającym badanie zaleca się prowadzić higieniczny tryb życia, unikać alkoholu, papierosów i innych używek, starać się unikać stresu oraz nadmiernego wysiłku fizycznego, a na badanie udać się po przespanej nocy
• ze względu na potencjalnie możliwy wpływ biotyny na wynik testu wg niektórych rekomendacji zaleca się odstawienie suplementów zawierających biotynę (witaminę H) na min. 2 doby przed pobraniem krwi

Kto powinien wykonać badanie poziomu markera nowotworowego HE4:

• wg aktualnie dostępnych danych naukowych (2022 r.) największą czułość i swoistość diagnostyczną wykazuje badanie poziomu HE4 w raku jajnika
• badanie poziomu markera nowotworowego HE4 wykorzystuje się wraz z badaniem poziomu innego markera nowotworowego CA 125 do oceny prawdopodobieństwa złośliwości wykrytych zmian w teście ROMA; test jest stosowany u pacjentek z podejrzeniem raka jajnika 
• jeżeli wykonano badanie poziomu HE4 przed rozpoczęciem terapii i poziom tego markera był podwyższony, to zasadnym jest obserwowanie zmian stężenia białka HE4 w trakcie i po leczeniu w celu monitorowania skuteczności terapii oraz w wykrywaniu ewentualnych nawrotów choroby po jego zakończeniu

Jaka jest cena badania HE4?

Badanie możesz wykonać w Centrum Medycznym Meavita w Krakowie. Aby sprawdzić jaka jest aktualna cena badania HE4 zajrzyj do punktu pobrań ( HE4)

Badanie HE4 wyniki – interpretacja

Normy dla białka HE4 różnią się pomiędzy laboratoriami, dlatego też należy kierować się danym z konkretnego laboratorium. Dlatego ważne jest, aby w przypadku wykonywania kolejnych oznaczeń HE4 np. w trakcie terapii, wykonywać badania w tym samym laboratorium (możliwość porównania wyników). 

Należy pamiętać, że poziom HE4 w normie nie musi oznaczać, że nie mamy raka jajnika. Marker HE4 nie jest markerem wystarczająco swoistym narządowo, aby został uznany jako marker diagnostyczny. Co oznacza, że nie służy on do postawienia rozpoznania choroby. Podobnie podwyższone stężenie HE4 nie jest predyktorem raka jajnika. Ono może, ale nie musi być związane z rakiem jajnika. Aby to stwierdzić potrzebna jest szersza diagnostyka niż samo badanie poziomu markera w surowicy krwi. 

Łączne oznaczenie markerów HE4 i Ca 125 polepsza czułość diagnostyczną w stosunku do obu oznaczeń wykonywanych pojedynczo i równocześnie pozwala na ujęcie wyników w algorytmie oceny ryzyka obecności złośliwego raka jajnika w teście ROMA. 

Test ROMA

Test ROMA jest algorytmem, który jest rekomendowany przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK) jako element diagnostyczny we wszystkich przypadkach podejrzenia raka jajnika w badaniu USG. 

Test ROMA (ang. Risk Of Ovarian Malignancy Algorithm) to algorytm, który jest pomocną metodą różnicowania złośliwych i łagodnych nowotworów jajnika. Określa ryzyko obecności złośliwego raka jajnika na podstawie stężenia we krwi markerów nowotworowych: CA 125 i HE4 oraz statusu menopauzalnego badanej kobiety. CA 125 (antygen nowotworowy Ca 125) to białko, którego podwyższony poziom w surowicy krwi obserwujemy w ok. 80% raków surowiczych oraz ok. 30% niesurowiczych raków jajnika. Więcej informacji o markerze nowotworowym CA 125 znajdziesz w artykule na jego temat: Marker nowotworowy CA 125 (antygen nowotworowy Ca 125).

Algorytm testu ROMA określa jakie jest prawdopodobieństwo, że u badanej pacjentki rozwija się złośliwy rak jajnika. Wynik podawany jest w procentach i na jego podstawie pacjentki są kwalifikowane do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka złośliwego raka jajnika. Jeżeli wynik testu ROMA wskazuje na przynależność do grupy wysokiego ryzyka, zgodnie z zaleceniami pacjentka jest kierowana do jednostki specjalistycznej zajmującej się diagnostyką i leczeniem raka jajnika. Więcej informacji o teście znajdziesz w artykule -Test ROMA a rak jajnika.

Marker nowotworowy HE4 – podsumowanie

Poziom markera nowotworowego HE4 w surowicy krwi jest podwyższony w ok. 90% raków jajnika typu surowiczego i endometrialnego oraz w ok. 50% raków jajnika typu jasnokomórkowego. Badania wykazują również, że jego stężenie jest podwyższone w raku jajnika o niskim stopniu zaawansowania częściej niż to ma miejsce w przypadku markera CA 125. Dlatego też w praktyce stosuje się test ROMA, który polega na łącznej interpretacji poziomu obu markerów: HE4 i CA 125 u osoby z podejrzeniem raka jajnika. Takie podejście zwiększa czułość i swoistość diagnostyczną tych badań. Należy bowiem pamiętać, że białko HE4 nie jest markerem swoistym narządowo i nie jest ono rekomendowane jako badanie przesiewowe w kierunku raka jajnika.

Bibliografia

1. Ribeiro JR, Gaudet HM, Khan M, Schorl C, James NE, Oliver MT, DiSilvestro PA, Moore RG, Yano N. Human Epididymis Protein 4 Promotes Events Associated with Metastatic Ovarian Cancer via Regulation of the Extracelluar Matrix. Front Oncol. 2018 Jan 22;7:332. doi: 10.3389/fonc.2017.00332. PMID: 29404274; PMCID: PMC5786890.
2. Goff BA, Agnew K, Neradilek MB, Gray HJ, Liao JB, Urban RR. Combining a symptom index, CA125 and HE4 (triple screen) to detect ovarian cancer in women with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2017 Nov;147(2):291-295. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.08.020. Epub 2017 Aug 30. PMID: 28860006.
3. Lu J, Zheng Z, Zhang Q, Li G, Li F, Le Z, Huang J, Xie X, Zhang J. Measurement of HE4 and CA125 and establishment of reference intervals for the ROMA index in the sera of pregnant women. J Clin Lab Anal. 2018 Jun;32(5):e22368. doi: 10.1002/jcla.22368. Epub 2017 Nov 30. PMID: 29194801; PMCID: PMC6817043.
4. Janosz I, Bodzek P, Partyka R i wsp. Ocena stężeń białka HE4 w poszczególnych trymestrach ciąży fizjologicznej. Ginekol Położn/Gynecol Obstet – Med Project 2017; 1(43):54-58.
5. Basta P, Bidziński M, Kluz T, Nowak-Markwitz E, Olejek A, Sawicki W. Zasady postępowania z chorymi z podejrzeniem i rozpoznaniem raka jajnika — rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego . Ginekologia i Perinatologia Praktyczna 2016; 1(3): 127-129.
6. Basta A, Bidziński M, Bieńkiewicz A et al. Recommendation of the Polish Society of Oncological Gynecology on the diagnosis and treatment of epithelial ovarian cancer. Oncol Clin Pract 2015; 11: 233–243.
7. Białas P., Jankowska A. Biochemiczne markery nowotworowe raka piersi i jajnika. Polski Przegląd Nauk o Zdrowiu. 2015;2(43):115–121.
8. Neumeister B, Besenthal I, Böhm BO. Diagnostyka Laboratoryjna. Poradnik kliniczny. Wyd.4, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2013.
9. Chudecka-Głaz A, Cymbaluk-Płoska A, Mankiszak J, Sompolska-Rzechuła A, Strojna A, Byra E, Tołoczko-Grabarek A, Rzepka-Górksa I. Preoperative diagnostic performance of ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) in relation to etiopathogenesis of epithelial ovarian tumors. J Mol Biomark Diagn 2013, JMBD, an open access journal.
10. Simmons AR, Baggerly K, Bast RC Jr. The emerging role of HE4 in the evaluation of epithelial ovarian and endometrial carcinomas. Oncology (Williston Park). 2013 Jun;27(6):548-56. PMID: 23909069; PMCID: PMC4085777.
11. Anton C, Carvalho FM, Oliveira EI, Maciel GA, Baracat EC, Carvalho JP. A comparison of CA125, HE4, risk ovarian malignancy algorithm (ROMA), and risk malignancy index (RMI) for the classification of ovarian masses. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(5):437-41. doi: 10.6061/clinics/2012(05)06. PMID: 22666786; PMCID: PMC3351260.
12. Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y, Mok SC, Crum CP, Welch WR, Hecht JL. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res. 2005 Mar 15;65(6):2162-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-3924. PMID: 15781627.
13. Hough CD, Sherman-Baust CA, Pizer ES, Montz FJ, Im DD, Rosenshein NB, Cho KR, Riggins GJ, Morin PJ. Large-scale serial analysis of gene expression reveals genes differentially expressed in ovarian cancer. Cancer Res. 2000 Nov 15;60(22):6281-7. PMID: 11103784.
14. Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, Nelson PS, Schummer B, Bednarski DW, Hassell L, Baldwin RL, Karlan BY, Hood L. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas. Gene. 1999 Oct 1;238(2):375-85. doi: 10.1016/s0378-1119(99)00342-x. PMID: 10570965.
15. Kirchhoff C, Habben I, Ivell R, Krull N. A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7. doi: 10.1095/biolreprod45.2.350. PMID: 1686187.