Rak szyjki macicy należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych wśród kobiet. Wykryty na wczesnym etapie jest wyleczalny w 99% przypadków, a niewykryty i nieleczony prowadzi do śmierci. Regularne wykonywanie cytologii może umożliwić wykrycie zmian w stadium przednowotworowym lub raka we wczesnym, uleczalnym stadium. Dlatego tak ważne są regularne wizyty u ginekologa i regularne wykonywanie badań cytologicznych.

Budowa szyjki macicy

Macica to nieparzysty narząd układu rozrodczego kobiety. Składa się z trzonu, cieśni i szyjki macicy. Szyjka macicy składa się z części brzusznej i części pochwowej, która do dołu wpukla się do sklepienia pochwy. Kanał szyjki macicy od góry łączy się z trzonem macicy, a w dolnej części uchodzi do pochwy. Nabłonek kanału szyjki macicy oraz nabłonek części pochwowej szyjki różnią się między sobą budową histologiczną. Kanał szyjki macicy wyściela nabłonek jednowarstwowy walcowaty (gruczołowy), a od strony pochwy szyjkę pokrywa nabłonek wielowarstwowy płaski nierogowaciejący. Granica pomiędzy dwoma typami nabłonków znajduje się w okolicy ujścia zewnętrznego kanału szyjki macicy. Granica ta może się przesuwać z powodu aktywności hormonalnej. Połączenie gruczołowo-płaskonabłonkowe to tzw. strefa przejściowa, która jest najczęstszym miejscem powstawania nowotworów szyjki macicy.

Na czym polega badanie cytologiczne?

Badanie cytologiczne polega na pobraniu komórek z tarczy i kanału szyjki macicy (tak zwanej strefy przejściowej, gdzie najczęściej dochodzi do transformacji nowotworowej) przy pomocy szczoteczki. Badanie jest wykonywane podczas wizyty ginekologicznej, materiał powinien być pobrany przed badaniem ginekologicznym i wykonaniem USG przezpochwowego.

W badaniu cytologicznym ocenia się stan morfologiczny złuszczonych komórek nabłonkowych. Cytologia jest testem przesiewowym, nieprawidłowy wynik nie wystarcza do rozpoznania raka szyjki macicy. W celu weryfikacji należy wykonać badanie histopatologiczne na podstawie wycinków z tarczy i wyskrobin z kanału szyjki macicy.

Jaki jest cel wykonywania cytologii?

Celem regularnego wykonywania cytologii jest wykrycie zmian w nabłonku szyjki macicy w możliwie najmniej zaawansowanym stadium, przed wystąpieniem objawów klinicznych. W przypadku wykrycia zmian przednowotworowych należy dodatkowo monitorować pacjentkę poprzez badanie kolposkopowe, badanie molekularne w kierunku obecności wysokoonkogennego wirusa brodawczaka ludzkiego DNA HPV HR test lub test immunocytochemiczny CinTecPlus.

Rak szyjki macicy a zakażenie HPV

Zakażenie HPV (Human Papilloma Virus– ludzki wirus brodawczaka) jest obecnie najczęstszą na świecie infekcją przenoszoną drogą płciową (Na temat wirusa HPV znajdziesz więcej informacji w artykule HPV.). Szacuje się, że 70-80% aktywnych seksualnie kobiet w ciągu swojego życia było, jest lub będzie zakażonych wirusem HPV. Przetrwałe zakażenie HPV jest najważniejszym czynnikiem rozwoju raka szyjki macicy. Genotyp HPV został wykazany w 99% raka płaskonabłonkowego szyjki macicy.

Wirusy HPV zakażają warstwę podstawną komórek nabłonkowych skóry lub błon śluzowych. Infekcja HPV jest konieczna do zapoczątkowania procesu przemiany nowotworowej komórek, jednak szczęśliwie nie każda infekcja HPV prowadzi do rozwoju raka. Większość infekcji ma charakter przemijający, około 90% wygasa w ciągu 2 lat od zakażenia. Jednak u części kobiet infekcja się utrzymuje – jest to tak zwana infekcja przetrwała. Zakażenie typami HPV wysokiego ryzyka (HR HPV- high-risk HPV) do których zaliczamy m.in. HPV 16 i 18, wiąże się z podwyższonym ryzykiem przemiany nowotworowej. Czas transformacji nowotworowej zazwyczaj wynosi od kilku do kilkunastu lat.

Jak często należy wykonywać cytologię?

Pierwsze badanie cytologiczne powinno być wykonane możliwie jak najwcześniej. Rekomenduje się wykonanie pierwszej cytologii przed ukończeniem 25. roku życia. U kobiet, które wcześniej rozpoczęły współżycie cytologia powinna być wykonana przed upływem 3 lat od inicjacji seksualnej (czyli np. do ukończenia 20 lat w przypadku rozpoczęcia współżycia w wieku 17 lat). W przypadku braku zmian cytologicznych i czynników ryzyka rekomenduje się wykonanie kolejnej cytologii za rok. Program wczesnego wykrywania raka szyjki macicy w Polsce zapewnia możliwość wykonywania bezpłatnej cytologii co 3 lata w grupie kobiet pomiędzy 25-59 rokiem życia. 

Badanie cytologiczne należy wykonywać z większą częstością, niż w populacji ogólnej u kobiet HIV dodatnich, poddanych immunosupresji, po leczeniu z powodu dysplazji średniego (CIN 2) i wysokiego stopnia (CIN 3) lub raka szyjki macicy oraz u kobiet zakażonych wirusem HPV wysokiego ryzyka.

Czułość jednorazowego badania cytologicznego jest oceniana na około 60%. Oznacza to konieczność powtarzania badania w celu zwiększenia prawdopodobieństwa wykrycia zmian, które mogły być niewidoczne we wcześniej wykonywanych badaniach cytologicznych.

Rodzaje cytologii

Wyróżniamy dwa główne rodzaje cytologii:

• cytologię klasyczną
• cienkowarstwową, czyli płynną (LBC- liquid-based cytology)

Cytologia cienkowarstwowa (płynna) stanowi modyfikację metody tradycyjnej. Materiał do badania jest pobierany jałową szczoteczką ze strefy przejściowej tarczy szyjki macicy i z kanału szyjki macicy.

W cytologii klasycznej pobrany materiał zostaje rozprowadzony na szkiełku i utrwalony przeznaczonymi do tego utrwalaczami, a w cytologii płynnej zostaje umieszczony w specjalnym pojemniku z podłożem płynnym. Preparaty cytologiczne są barwione, a wyniki badania są formułowane na podstawie klasyfikacji Bethesda, ujednoliconej dla obu technik. Jeśli wynik jest prawidłowy, nie zaleca się dodatkowych badań z użyciem biomarkerów.

Cytologia płynna, w porównaniu do klasycznej wiąże się z większym kosztem, ale jej zaletą jest możliwość wykonania badania pobranego już materiału do oceny obecności HR HPV oraz markerów (p16, Ki67). Mimo, że cytologia na podłożu płynnym (LBC) jest bardziej innowacyjną metodą, nie udowodniono jednoznacznie w badaniach klinicznych jej wyższości nad cytologią klasyczną w zakresie czułości czy swoistości. Oba rodzaje cytologii są rekomendowane jako metody skriningowe.   

Jak się przygotować do badania cytologicznego?

Na wizytę nie należy zgłaszać się podczas krwawienia miesiączkowego. Najlepiej wykonać cytologię między 10. a 20. dniem cyklu. Przez 3-4 dni przed badaniem cytologicznym nie należy stosować leków dopochwowych. Należy powstrzymać się od stosunku płciowego na 72 godziny przed badaniem. Cytologię należy wykonać podczas wizyty przed badaniem ginekologicznym i USG przezpochwowym (jeśli ma być wykonywane).

Interpretacja wyniku cytologii wg systemu Bethesda

Rozmazy cytologiczne są oceniane według zintegrowanego dla cytologii klasycznej i cienkowarstwowej systemu Bethesda (TBS- the Bethesda System). Obecnie nie zaleca się stosowania klasyfikacji Papanicolaou, która jest uważana za niewystarczającą w świetle współczesnej wiedzy.

Główne punkty klasyfikacji Bethesda (TBS) obejmują ocenę jakości preparatu (odpowiedni lub nieodpowiedni do oceny). Ocenia się obecność komórek nabłonkowych szyjki macicy pochodzących ze strefy przejściowej, oraz obecność komórek utrudniających interpretację obrazu np. komórek zapalnych.

W systemie Bethesda wynik prawidłowy oznaczany jest jako NILM (no intraepithelial lesion or malignancy– brak zmian cytoonkologicznych), czyli brak podejrzenia neoplazji śródnabłonkowej oraz raka. Do tej grupy zaliczamy również zmiany nienowotworowe np. odczyn zapalny.

W przypadku obecności atypowych komórek płaskonabłonkowych (ASC) wyróżniamy podkategorie:

ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance)- komórki atypowe o nieokreślonym znaczeniu i ASC-H (cannot exclude HSIL) – nie można wykluczyć  neoplazji śródnabłonkowej dużego stopnia HSIL. Termin ASC-H odnosi się do zmian budzących podejrzenie HSIL, ale niespełniających wszystkich kryteriów tej nieprawidłowości. ASC-H stanowi większe prawdopodobieństwo zdiagnozowania w badaniu histopatologicznym zmiany CIN 2 lub 3, w porównaniu do ASC-US. 

CIN (cervical intraepithelial neoplasia) to histologiczna klasyfikacja opisująca śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy i zawiera w sobie pojęcie dysplazji i raka in situ. Dzielimy ją na stopnie 1-3. CIN koresponduje z klasyfikacją cytologiczną LSIL i HSIL.

Zmiany śródnabłonkowe:

• niewielkiego stopnia- LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesion)- grupa ta łączy cechy cytologiczne lekkiej dysplazji (CIN 1) i właściwości odpowiadające zakażeniu HPV
• dużego stopnia- HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesion)- są to zmiany cytologiczne odpowiadające CIN 2 i CIN 3, czyli dysplazji średniego i dużego stopnia oraz raka in situ (CIS-carcinoma in situ)

Obecność atypowych komórek gruczołowych (AGC- atypical glandular cells) wiąże się z dużym prawdopodobieństwem zmian w nabłonku gruczołowym (np. rak gruczołowy).

Kolejne kroki diagnostyczno – terapeutyczne

Test DNA HPV – HR

Powinien być stosowany u kobiet z rozpoznaniem cytologicznym ASC-US lub LSI, w celu weryfikacji rozpoznania. Służy do wykrywania obecności wysokoonkogennych typów HPV. Nie różnicuje infekcji świeżej z przetrwałą. Określa ryzyko rozwoju zmian przedrakowych i raka szyjki macicy. Wynik ujemny zmniejsza prawdopodobieństwo dysplazji wysokiego stopnia i raka szyjki macicy oraz wskazuje, że dana kobieta ma niskie ryzyko rozwoju raka szyjki macicy w ciągu następnych kilku lat. Test nie wyklucza obecności dysplazji małego stopnia zmian CIN 1 lub CIN 2, która może być spowodowana infekcją wirusem niskoonkogennym.

Test mRNA HPV

Pozwala na odróżnienie zakażenia przygodnego i przetrwałego. Obecność w badanej próbce mRNA HPV wskazuje, że rozpoczął się proces karcinegenezy. Dodatni wynik klasyfikuje kobietę do grupy bardzo wysokiego ryzyka rozwoju CIN2+ i raka szyjki macicy. Certyfikowany test mRNA wykrywa proces transkrypcji pięciu wysokoonkogennych wirusów (typy: 16, 18, 31, 33, 45).

Badanie kolposkopowe

Pozwala na dodatkową weryfikację nieprawidłowych wyników cytologii. Badanie polega na oglądaniu w powiększeniu sromu, pochwy i szyjki macicy przy pomocy kolposkopu. Wykonywane są próby octowa i jodowa, w celu lepszej wizualizacji zmian. W przypadku wykrycia podejrzanej zmiany podczas kolposkopii, ginekolog może pobrać wycinek do badania histopatologicznego w sposób celowany.

Konizacja szyjki macicy

Wykonywana w przypadku  dysplazji dużego stopnia potwierdzonej histopatologicznie w pobranym wycinku. Jest to zabieg operacyjny polegający na wycięciu stożka szyjki macicy i poddaniu go następnie badaniom histopatologicznym. Ma znaczenie diagnostyczne i lecznicze.

Cytologia – podsumowanie 

Nowotwory złośliwe szyjki macicy należą do szeroko rozpowszechnionych nowotworów wśród kobiet. Badanie cytologiczne umożliwia wykrycie zmian nowotworowych szyjki macicy we wczesnym stadium. Cytologia jest badaniem prostym, tanim i nieinwazyjnym. Regularne wykonywanie cytologii jest pierwszym krokiem w procesie diagnostycznym zmian szyjki macicy.

Nieprawidłowości w cytologii nie są równoznaczne z diagnozą raka szyjki macicy – istnieje wiele zmian przednowotworowych, które są uleczalne. Nieprawidłowe wyniki cytologii powinny być zweryfikowane badaniami pomocniczymi, spośród których najczęściej wykonuje się oznaczenie DNA wysokoonkogennego HPV, oznaczenie biomarkerów nowotworowych, badanie kolposkopowe oraz konizację szyjki macicy. Decyzję na temat badań uzupełniających podejmuje ginekolog na podstawie badania cytologicznego. Wykrycie zmian we wczesnym stadium umożliwia skuteczne wyleczenie. 

Bibliografia

1. Nasierowska-Guttmejer A, Kędzia W, Rokita W et al. „Polish recommendations regarding diagnostics and treatment of cervical squamous intraepithelial lesions according to the CAP/ASCCP guidelines.” Ginekol. Pol. 2016; 87 (9): 670–676
2. Jach R, Sznurkowski J, Bidziński M „Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka szyjki macicy” Curr Gynecol Oncol 2017, 15 (1), 24-33
3. Bhatla N, Aoki D, Sharma D, Sankaranarayanan R „Cancer of the Cervix Uteri.” Int J Gynecol Obstet, 2018, 143:22-36
4. Olejek A „HPV jako czynnik etiologiczny raka szyjki macicy.” Ginekol. Pol 2008; 79: 126-132
5. Wrześniewska M, Adamczyk-Gruszka O, Gruszka J, Bąk B „Możliwości diagnostyczne i diagnostyczno-terapeutyczne w profilaktyce raka szyjki macicy.” Studia Medyczne 2013; 29(1): 109-116
6. Melnikow J, Henderson JT, Burda BU, Senger CA, Durbin S, Soulsby MA. „Screening for Cervical Cancer With High-Risk Human Papillomavirus Testing: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2018 Aug. Report No.: 17-05231-EF-1.
7. Scarinci, I.C., Garcia, F.A., Kobetz, E., Partridge, E.E., Brandt, H.M., Bell, M.C., Dignan, M., Ma, G.X., Daye, J.L. and Castle, P.E. (2010), Cervical cancer prevention. Cancer, 116: 2531-2542.
8. Siebers A. Klinkhamer P. Grefte M. et al. „Comparison of Liquid-Based Cytology With Conventional Cytology for Detection of Cervical Cancer Precursors- A Randomized Controlled Trial” JAMA 2009- Vol 302, No.16