Przyczyną zespołu Edwardsa jest obecność dodatkowego chromosomu 18 lub fragmentu chromosomu 18, a więc nadmiar materiału genetycznego. Prawidłowo, u zdrowego człowieka każda komórka jego ciała zawiera 23 pary chromosomów (razem 46 chromosomów). Osoby z zespołem Edwardsa mają o jeden chromosom więcej – w sumie 47. Ten dodatkowy chromosom, to chromosom 18 pary – stąd druga nazwa zespołu Edwardsa, czyli trisomia 18.  

Trisomia 18 jest rodzajem mutacji (aberracji) chromosomowej, w której doszło do zaburzenia liczby chromosomów. Do aberracji liczbowej najczęściej dochodzi  na etapie gametogenezy, czyli powstawania komórek rozrodczych (komórek jajowych i plemników). Rzadszą sytuacją prowadzącą do trisomii są nieprawidłowości związane z nieprawidłowym rozejściem się chromosomów podczas podziałów komórkowych już po zapłodnieniu. Inną przyczyną zespołu Edwardsa może być nosicielstwo translokacji zrównoważonej z zaangażowaniem chromosomu 18 przez jednego z rodziców. 

W artykule dotyczącym Zespołu Edwardsa w części „Podłoże genetyczne zespołu Edwardsa” znajduje się szczegółowy opis mechanizmów powstawania trisomii 18 (TRISOMIA 18 – ZESPÓŁ PATAU).