Przyczyną zespołu Downa jest nadmiar materiału genetycznego pod postacią dodatkowego całego chromosomu 21 lub dodatkowej części chromosomu 21. Wiemy, że w prawidłowych warunkach w każdej komórce organizmu człowieka znajduje się 46 chromosomów zgrupowanych w 23 pary. Osoby z zespołem Downa mają 47 chromosomów – w ich komórkach obecny jest dodatkowy chromosom 21. pary – dlatego też zespół Downa nazywamy inaczej trisomią 21. 

Ten rodzaj nieprawidłowości chromosomowej to tzw. aberracja liczbowa. Dochodzi do niej najczęściej na etapie produkcji komórek rozrodczych (komórek jajowych i plemników) u jednego z rodziców. Rzadziej do tego typu mutacji dochodzi na etapie postzygotycznych podziałów komórkowych (już po zapłodnieniu). Inną przyczyną zespołu Downa może być obecność translokacji zrównoważonej z zaangażowaniem chromosomu 21 u jednego z rodziców. Szczegółowy opis tego, jak dochodzi do powstania zespołu Downa znajdziesz w części „Podłoże genetyczne zespołu Downa”  artykułu TRISOMIA 21 – ZESPÓŁ DOWNA.

Wiek matki jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka zespołu Downa. Ryzyko wystąpienia trisomii 21 rośnie wraz z wiekiem matki. Szacuje się, że w przypadku dwudziestoletniej kobiety ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa wynosi 1 na 1600 ciąż. U kobiety w 30 r.ż. to ryzyko wzrasta do 1 na 1000, a kobiety po 45 r.ż. już 1 na 30.