+48 881 20 20 20
+48 881 20 20 20

Holoprozencefalia — najczęściej zadawane pytania

Holoprozencefalia to ciężka wada rozwojowa ośrodkowego systemu nerwowego, w której nie dochodzi do prawidłowego rozdziału przodomózgowia. Czas powstawania wady to przede wszystkim 4-7 tydzień ciąży. Mimo że może mieć warianty o różnym przebiegu, najczęściej, bo w około 70% występuje najcięższy z typów holoprozencefalii – postać alobarna. Zaburzeniom rozwojowym przodomózgowia najczęściej towarzyszą liczne wady twarzoczaszki. Rozpoznanie w przypadku typu o najcięższych zmianach w większości możliwe jest już podczas usg prenatalnego I go trymestru.

Co to jest holoprozencefalia?

Holoprozencefalia (HPE) to wada ośrodkowego układu nerwowego, polegająca na braku podziału mózgu, a dokładniej przodomózgowia na półkule

Holoprozencefalia —  jakie są przyczyny?

Holoprozencefalia to choroba niejednorodna pod względem etiologicznym. Większość przypadków HPE występuje sporadycznie.

Ze znanych przyczyn najczęściej wymienia się:

  • szerokie spektrum zaburzeń cytogenetycznych (25-50% HPE),
  • czynniki toksyczne,
  • choroby metaboliczne.

Zależnie od powodu wystąpienia nieprawidłowości, zakres zmian może obejmować tylko, zaburzenia związane z nierozdzieleniem przodomózgowia, albo może być elementem zespołu wad, w którym holoprozencefalia jest jedną ze składowych.

Przyczyny genetyczne holoprozencefalia — aberracje chromosomalne

Aberracje chromosomalne jako przyczyna holoprozencefalii mogą wynikać z nieprawidłowej liczby chromosomów tzw aberracje liczbowe, oraz z nieprawidłowości struktury chromosomów tzw aberracje strukturalne.

Aberracje liczbowe są przyczyną aneuploidii lub poliploidii. W przypadku aneuploidii liczba chromosomów jest mniejsza lub większa, najczęściej o jeden. (Jeżeli o jeden większa to nazywamy trisomią) Natomiast w przypadku poliploidii komórki posiadają dodatkowo cały kompletny zestaw chromosomów (jeden lub więcej)

Trisomie powstają najczęściej w wyniku nieprawidłowości rozdziału chromosomów podczas powstawania komórek rozrodczych, ale mogą też powstać w wyniku nieprawidłowych podziałów już po zapłodnieniu.

Z przyczyn genetycznych holoprozencefalii najczęstszą jest trisomia 13 (zespół Pataua) i stanowi około 75% przypadków. Natomiast za około 20% przypadków holoprozencefalii z przyczyn genetycznych odpowiada triploidia (poliploidia). Jako trzecią wymienia się trisomię18 (Zespół Edwardsa)i stanowi około 1-2%. Inne trisomie, w tym zespół Downa, również mogą być przyczyną holoprozencefalii.

Aberracje strukturalne to zmiany w ilości lub lokalizacji materiału genetycznego w danym chromosomie lub pomiędzy chromosomami. Przykładowymi zaburzeniami budowy chromosomów mogą być np.:

  • utrata fragmentu chromosomu (delecja),
  • zwielokrotnieniem materiału genetycznego (duplikacja), 
  • pojawieniu się dodatkowego odcinka DNA (insercja).

Holoprozencefalia może powstać również w wyniku nieprawidłowości budowy każdego z chromosomów, niemej najczęściej w tym kontekście wymienia się zaburzenia materiału genetycznego w długim ramieniu chromosomu 13. 

Z innych wymienia się:

  • Holoprozencefalia-1 (HPE1) zaburzenie budowy w długim ramieniu chromosomu 21 w regionie 22 (21q22). 
  • Holoprozencefalia-6 (HPE6) zaburzenie budowy w długim ramieniu chromosomu 2 w regionie 37 (2q37) 
  • Holoprozencefalia-8 (HPE8) zaburzenie budowy w długim ramieniu chromosomu 14 w regionie 13 (14q13)
  • Holoprozencefalia-10 (HPE10) zaburzenie budowy w długim ramieniu chromosomu 1 w regionach 41 i 42 (1q41-q42) 

Przyczyny genetyczne holoprozencefalii — mutacje pojedynczego genu

Jako kolejną grupę genetycznych przyczyn powstania holoprozencefalii wymienia się już zidentyfikowane mutacje w zakresie pojedynczych genów. Wraz z rozwojem genetyki udaje się identyfikować coraz więcej genów, których mutacje mogą być przyczyną holoprozencefalii.

Obecnie najczęściej wymienia się około 12 z nich: SHH, ZIC2, SIX3, TGIF1, STAG2, CNOT1, PLCH1, PTCH1, FOXH1, CDON, FGF8, GLI2, ale należy się spodziewać, że ich liczba będzie się powiększać. Jako że w genach zawarta jest informacja jak ma być zbudowane konkretne białko, w przypadku mutacji genu może dochodzić do powstawania białek o nieprawidłowej budowie i w efekcie funkcji. Nieprawidłowo zbudowane i nieprawidłowo funkcjonujące białka mogą mieć istotny wpływ na rozwój płodu i jego budowę anatomiczną.

Przykładem mogą być zaburzenia szlaku sygnałowego białka SHH (Sonic Hedgehog), które pełni istotną funkcję również w procesie embriogenezy. Poniżej lista zidentyfikowanych genów, których mutacje mogą doprowadzić do nieprawidłowości podziału przodomózgowia, a zatem do powstania holoprozencefalii:

  • holoprozencefalia-2 (HPE2) – mutacja w genie SIX3 na krótkim ramieniu chromosomu 2 w regionie 21 (2p21)
  • holoprozencefalia-3 (HPE3) – mutacja w genie SHH na długim ramieniu chromosomu 7 w regionie 36 (7q36)
  • holoprozencefalia-4 (HPE4) – mutacja w genie TGIF na krótkim ramieniu chromosomu 18 w regionie 11 (18p11)
  • holoprozencefalia-5 (HPE5) – mutacja w genie ZIC2 na długim ramieniu chromosomu 13 w regionie 32 (13q32)
  • holoprozencefalia-7 (HPE7) – mutacja w genie PTCH1 na długim ramieniu chromosomu 9 w regionie 22 (9q22) 
  • holoprozencefalia-9 (HPE9) – mutacja w genie GLI2 na długim ramieniu chromosomu 2 w regionie 14 (2q14) 
  • holoprozencefalia-11 (HPE11) – mutacja w genie CDON na długim ramieniu chromosomu 11 w regionie 24 (11q24)
  • holoprozencefalia-12 (HPE12) – mutacja w genie CNOT1 na długim ramieniu chromosomu 16 w regionie 21 (16q21)
  • holoprozencefalia-13 (HPE13) – mutacja w genie STAG2 na długim ramieniu chromosomu płciowego X w regionie 25 (Xq25)
  • holoprozencefalia-14 (HPE14) – mutacja w genie PLCH1 na długim ramieniu chromosomu 3 w regionie 25 (3q25). 

Jakie są przyczyny metaboliczne holoprozencefalii?

Choroby metaboliczne, które mogą występować u kobiety starającej się o dziecko. Przykładem może być niewyrównana cukrzyca typu II, której przypisuje się około 1% wystąpienia holoprozencefalii

Jakie są przyczyny teratogenne holoprozencefalii?

Jako sporadyczne przyczyny wymienia się czynniki toksyczne i środowiskowe działające na płód we wczesnym etapie ciąży, które mogą prowadzić do jego uszkodzenia. Przykładem jest np. alkohol etylowy mogący działać teratogennie na płód. 

Jakie są przyczyny infekcyjne holoprozencefalii?

Przebycie infekcji we wczesnej ciąży może powodować zaburzenia rozwojowe struktur płodu, dlatego nie da się wykluczyć wpływu takich infekcji na możliwość powstania zaburzeń rozwojowych przedniego dołu czaszki.

Jak często występuje holoprozencefalia?

Częstość występowania holoprozencefalia szacowana jest na 1:10000 urodzeń. Natomiast gdyby oceniać występowanie jej we wczesnej ciąży ilość byłaby znacznie większa i może dotyczyć nawet 1:200- 1:250 ciąż.

Holoprozencefalia —  jakie są przyczyny?

Holoprozencefalia, kiedy powstaje?

Odpowiedź na to pytanie nie jest wcale łatwa, ponieważ holoprozencefalia jako wada przodomózgowia może być wynikiem różnych przyczyn, w tym genetycznych. A jak wiemy nieprawidłowy materiał genetyczny, który warunkowałby wystąpienie holoprozencefalii może przecież być obecny w komórkach rozrodczych, czyli od samego początku. Natomiast jeżeli analizowalibyśmy moment zadziałania zewnętrznego czynnika teratogennego, w wyniku którego dochodzi do powstawania nieprawidłowości w przodomózgowiu, to jest to 4-7 tydzień ciąży.  Wynika to z faktu, że wtedy wykształcają się pęcherzyki półkulowe. 

Ile jest typów holoprozencefalii?

Są cztery typy holoprozencefalii:

  • holoprozencefalia bezpłatowa (Alobar holoprosencephaly)
  • holoprozencefalia półpłatowa (Semilobar holoprosencephaly) 
  • holoprozencefalia płatowa (Lobar holoprosencephaly)
  • Pośrodkowy międzypółkulowy wariant holoporsecephalii (MIHV- midline interhemisheric variant, Syntelencefalia)

Duża cześc źródeł pomija ostatni z typów holoprosencefalii –  pośrodkowy międzypółkulowy wariant (MIHV).

Jakie są typy holoprozencefalii?

Typy holoprozencefalii odzwierciedlają zakres nieprawidłowości centralnego układu nerwowego. Najcięższa z rodzajów holoprosecephalii to postać bezpłatowa.

Holoprozencefalia bezpłatowa (Alobar holoprosencephaly)

W postaci bezpłatowej zakres zmian w centralnym systemie nerwowym jest największy. 

Jest całkowicie nierozdzielone przodomózgowie z widoczną jedną dużą przestrzenią płynową obecną zamiast tkanki nerwowej, tzw. monojamą (określenie pojedynczej komory mózgu). Obecne są również całkowicie zrośnięte wzgórza.

Holoprozencefalia półpłatowa (Semilobar holoprosencephaly)

W postaci płatowej dochodzi do nierozdzielenia półkul mózgowych i komór bocznych jedynie w przedniej części mózgu, czyli w zakresie płatów czołowych i ciemieniowych. Natomiast w tylnej części mózgu półkule i komory są rozdzielone. Obraz przypomina cienką podkowę, gdzie w przedniej części mamy połączony układ komorowy, a w tylnej odrębnie widoczne rogi tylne komór bocznych. Wzgórza są jedynie częściowo rozdzielone. 

Holoprozencefalia płatowa (Lobar holoprosencephaly)

W postaci płatowej holoprozencefalii półkule mózgu są rozdzielone, ale nierozdzielone zostają rogi przednie komór bocznych, w efekcie czego powstaje dodatkowa przestrzeń płynowa. Niestety obecność tak powstałej przestrzeni płynowej ma swoje następstwa, ponieważ zaburza powstanie i rozwój struktur centralnego systemu nerwowego, które w tym miejscu powinny się znajdować. Zaburzenia dotyczą przede wszystkim ciała modzelowatego, jamy przegrody przeźroczystej, czy też drogi wzrokowej.  

Pośrodkowy międzypółkulowy wariant holoporsecephalii (MIHV- midline interhemisheric variant, Syntelencefalia)

Rzadki typ holoprozencefalii polegający na nieprawidłowym połączeniu w linii środkowej pomiędzy tylną częścią płatu czołowego a płatem ciemieniowym. W efekcie dochodzi do nieprawidłowego przebiegu i połączenia szczelin Sylwiusza. 

Holoprozencefalia – jakie są objawy?

Zaburzenia anatomiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego widoczne będą w badaniach obrazowych i określą typ holoprozencefalii. Natomiast objawy kliniczne będą zależeć od typu holoprozencefalii.

Najbardziej nasilone zmiany kliniczne występować będą w holoprozencephalii bezpłatowej. W najmniej nasilonych przypadkach holoprozencefalii kliniczne zmiany anatomiczne mogą nie być dostrzegalne, a przyczyną diagnostyki obrazowej mogą być epilepsja, drgawki, czy też opóźnienie rozwoju. 

Nieprawidłowości w budowie głowy:

  • Wady ośrodkowego systemu nerwowego
  • Mikrocefalia – (mała głowa)
  • Makrocefalia – (duża głowa)
  • Wodogłowie

Wady twarzoczaszki:

  • Nieprawidłowości w budowie twarzy
  • Anoftalmia – (brak gałek ocznych)
  • Cyklopia – (pojedynczy oczodół)
  • Etmocefalia – ( skrajny hipoteloryzm)
  • Hiperteloryzm – ( zmniejszona odległość pomiędzy gałkami ocznymi)
  • Microphthalmia – (małe gałki oczne)
  • Proboscis – nos w kształcie rurki na wysokości czoła

Nieprawidłowości w budowie nosa:

  • Rozszczep wargi górnej jedno lub obustronny
  • Rozszczep podniebienia
  • Nieprawidłowości w zawiązkach zębowych i uzębieniu
  • Nieprawidłowości żuchwy

Inne nieprawidłowości:

  • Opóźnienie rozwoju
  • Niepełnosprawność intelektualna
  • Zaburzenia hormonalne związane z dysfunkcją przysadki mózgowej
  • Epilepsja i drgawki
  • Problemy z regulacją temperatury ciała
  • Zaburzenie oddychania
  • Trudności z karmieniem

W przypadku objawów klinicznych należy pamiętać, że holoporozencepfalia może być izolowaną wadą płodu, ale może też być częścią wielowadzia. Dlatego w sytuacji, gdy jest jedną z wielu wad, do obrazu klinicznego dochodzą te objawy, które wynikają z innych nieprawidłowości 

Holoprozencefalia — jak rozpoznać?

Najbardziej efektywną metodą rozpoznania holoporosencephalii jest usg prenatalne.

Czy w usg prenatalnym I-go trymestru można rozpoznać holoprozencefalię?

Tak. W usg prenatalnym I-go trymestru można ją rozpoznać, ale praktycznie tylko typ bezpłatowy. Pozostałe typy raczej nie są wykrywane w I trymestrze ciąży.

Czy test Nifty może rozpoznać holoprozencefalię?

Nie, test Nifty nie rozpoznaje holoprozencefalii. Badanie Nifty analizuje zakres aberacji chromosomowych zgodnie z rozpisem producenta testu, a nie analizuje anatomii płodu. 

Kiedy można rozpoznać holoprozencefalię?

To zależy od typu holoprozencefalii, ponieważ w zależności od typu obserwowane jest różne nasilenie zaburzeń budowy mózgu. Najwcześniej można rozpoznać holoprozencefalię bezpłatową, bardzo często już w trakcie usg prenatalnego I-go trymestru. W przypadku holoprozencefalia półpłatowej i holoprozencefalii płatowej rozpoznanie jest możliwe po 18 tygodniu ciąży. W przypadku najłagodniejszych form holoprozencefalii rozpoznanie możliwe może być dopiero po porodzie, w ciągu pierwszego roku życia dziecka. 

Czy można zapobiec holoprozencefalii?

Niestety, w większości przypadków holoprosencefalii nie można zapobiec. Możemy starać się zmniejszyć ryzyko jej wystąpienia np., gdy chorujemy na cukrzycę i staramy się o ciążę, ważne, aby bardzo rygorystycznie dbać o prawidłowe poziomy glikemii. Unikać we wczesnej ciąży substancji toksycznych, alkoholu oraz w miarę możliwości infekcji.

Holoprozencefalia — jak wygląda leczenie?

W przypadku holoporozencefalii nie ma leczenia przyczynowego. Leczenie objawowe sprowadza się do wielospecjalistycznej opieki nad dzieckiem.

Holoprozencefalia — jakie są rokowania?

Holoprozencefalia jest ciężką wadą, ale ma całe spektrum postaci o mniej nasilonym przebiegu. Z tego powodu rokowania powinno się omawiać indywidualnie w trakcie wizyty specjalistycznej, ponieważ mogą się diametralnie różnić.

Bibliografia:

  1. Paladini D, MalingerG, Birnbaum R, Monteagudo A, Pilu G, Salomon LJ, Timor‑Tritsch IE. ISUOG Practice Guidelines (updated): sonographic examination of the fetal central nervous system. Part 2: performance of targeted neurosonography. Ultrasound Obstet Gynecol 2021. https://doi.org/10.1002/uog.23 616.
  2. Solomon BD, Gropman A, Muenke M. Holoprosencephaly overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle: University of Washington; 1993. 
  3. Kousa YA, du Plessis AJ, Vezina G. Prenatal diagnosis of holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2018;178:206–13. 
  4. Roessler E, Muenke M. 2003. How a Hedgehog might see holoprosencephaly. Hum Mol Genet 12 Spec No 1:R15-25.
  5. Hahn JS, Plawner LL. Evaluation and management of children with holoprosencephaly. Pediatr Neurol 2004;31:79–88.
  6. Monteagudo A. Holoprosencephaly SMFM; Am J Obstet Gynecol . 2020 Dec;223(6):B13-B16. 
  7. Leoncini E, Baranello G, Orioli IM, et al. Frequency of holoprosencephaly in the International Clearinghouse Birth Defects Surveillance Systems: searching for population variations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82:585–91. 
  8. Edison R, Muenke M. The interplay of genetic and environmental factors in craniofacial morphogenesis: holoprosencephaly and the role of cholesterol. Congenit Anom (Kyoto) 2003;43:1–21.
  9. Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH. Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11-13 weeks. Prenat Diagn 2011;31:90–102.
  10. Barr M Jr, Hanson JW, Currey K, et al. Holoprosencephaly in infants of diabetic mothers. J Pediatr 1983;102:565–8.
  11. Sepulveda W, Wong AE. First trimester screening for holoprosencephaly with choroid plexus morphology (‘butterfly’ sign) and biparietal diameter. Prenat Diagn 2013;33:1233–7. 
  12. Johnson CY, Rasmussen SA. Non-genetic risk factors for holoprosencephaly. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;154C:73–85.
  13. Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Santos R. Three-dimensional inversion rendering in the first- and early second-trimester fetal brain: its use in holoprosencephaly. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32:744–50. 
  14. Pilu G, Buyukkurt S, Malinger G. Anomalies of ventral induction. In: Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Pilu G, Malinger G, eds. Ultrasonography of the prenatal brain, 3rd ed. New York, NY: The McGraw-Hill Company; 2012:228–45.
  15. Belloni E, Muenke M, Roessler E, Traverso G, Siegel-Bartelt J, Frumkin A, Mitchell HF, Donis-Keller H, Helms C, Hing AV, Heng HH, Koop B, Martindale D, Rommens JM, Tsui LC, Scherer SW. 1996. Identification of Sonic hedgehog as a candidate gene responsible for holoprosencephaly. Nat Genet 14(3):353-6.
  16. Sepulveda W, Dezerega V, Be C. First-trimester sonographic diagnosis of holoprosencephaly: value of the “butterfly” sign. J Ultrasound Med 2004;23:761–5; quiz 766e7. 
  17. Cohen MM, Jr. 2006. Holoprosencephaly: clinical, anatomic, and molecular dimensions. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 76(9):658-73. Page 16 of 24
  18. Solomon BD, Rosenbaum KN, Meck JM, Muenke M. Holoprosencephaly due to numeric chromosome abnormalities. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;154C:146–8. 
  19. Bendavid C, Rochard L, Dubourg C, et al. Array-CGH analysis indicates a high prevalence of genomic rearrangements in holoprosencephaly: an updated map of candidate loci. Hum Mutat 2009;30: 1175–82.
  20. Volpe P, Campobasso G, De Robertis V, Rembouskos G. Disorders of prosencephalic development. Prenat Diagn 2009;29:340–54.
  21. Rajalakshmi, Gadodia, Priyatharshini Journal of Pediatric Neurosciences, 01 Jul 2015, 10(3):244-246
mapa dojazdu

Centrum Medyczne Meavita

Nasza lokalizacja

ul. Rusznikarska 14 lokal XX,
31-261 Kraków

Rejestracja pacjentów

pon – czw: 8:00 – 18:00
pt: 8:00 – 16:00
+48 881 20 20 20
+48 881 30 30 30
kontakt@meavita.pl

Fizjoterapia

mgr Ewelina Bijak
+48 881 03 03 07

mgr Konrad Węgliński
+48 881 91 91 60

fizjoterapia@meavita.pl

Poradnia dietetyczna

mgr Aneta Żebrowska

dietetyka@meavita.pl

Infolinia testy prenatalne

+48 881 03 03 03

Poradnia psychologiczna

mgr Gabriela Czarnecka
+48 881 03 03 04

mgr Dorota Stachnik
+48 881 03 03 05

mgr Aleksandra Wasilewska

psychologia@meavita.pl

Inspektor Ochrony Danych

Łukasz Długosz
iod@meavita.pl

Nasze strony

Media społecznościowe

Współpraca

Treści publikowanie na stronie mają charakter informacyjny oraz edukacyjny, nie stanowią porady medycznej.