Tarczyca, podobnie jak pozostałe narządy wewnętrzne, w okresie ciąży podlega fizjologicznym zmianom, których celem jest, w tym przypadku, zapewnienie odpowiedniej syntezy i wydzielania hormonów zaspokajających zapotrzebowanie zarówno matki, jak i rozwijającego się dziecka.

Okres ciąży jest czasem dynamicznych zmian w ciele kobiety, które znajdują pośrednie odzwierciedlenie w zmianie wielkości i unaczynienia samego gruczołu tarczowego, jak i w wahaniach stężeń hormonów oraz białek uczestniczących w gospodarce tarczycowej.

Funkcja tarczycy w aspekcie ciąży

Tarczyca, jako gruczoł wydzielania wewnętrznego, reguluje poprzez wyprodukowane przez siebie hormony (trijodotyroninę- FT3 i tyroksynę- FT4) m.in. szybkość przemiany materii, temperaturę ciała czy przepływ krwi. Należy przy tym zaznaczyć, że hormony tarczycy mają krytyczne znaczenie w prawidłowym rozwoju płodu, w tym jego układu nerwowego. Zarówno zbyt wysokie, jak i zbyt niskie stężenia hormonów tarczycy zwiększają ryzyko wystąpienia niekorzystnych zdarzeń, w tym m.in. porodów przedwczesnych, poronień czy martwych urodzeń.

Za główną aktywność hormonalną tarczycy odpowiada trijodotyronina (FT3), która stanowi aktywną formę hormonu mającą zdolność bezpośredniego oddziaływania na komórki organizmu.  

Tyroksyna (FT4, zwana również tetrajodotyroniną) jest tzw. ‘’prohormonem’’, co oznacza, że stanowi we krwi obwodowej magazyn hormonów tarczycy, który przy udziale odpowiednich białek enzymatycznych, tzw. dejodynaz, ulega przekształceniu w aktywną formę hormonu, czyli właśnie trijodotyroninę (FT3). Dejodynazy, poprzez swoje działanie, odszczepiają od tyroksyny jod, co przekształca ją w trijodtyroninę – znajduje to odzwierciedlenie w nazwach tych hormonów (-tetra i trijodotyronina). Krążące we krwi hormony tarczycy to w około 90% tyroksyna (FT4) i w 10% trijodtyroniny (FT3).

Należy przy tym zaznaczyć, że tylko tzw. wolna frakcja tych hormonów, czyli niezwiązana z białkami, ma zdolność oddziaływania z komórkami organizmu. W warunkach fizjologicznych, tylko bardzo niewielka część hormonów tarczycy pozostaje niezwiązana z białkami i jest dostępna dla komórek organizmu – około 0,03% całkowitej tyroksyny (FT4) w surowicy i 0,3% całkowitej trijodotyroniny (FT3) w surowicy. Pozostała pula krążących hormonów tarczycy związana jest z białkami transportowymi, głównie przez tzw. globulinę wiążącą tyroksynę (ang. thyroxine-binding globulinm TBG), transtyretynę (zwaną również prealbuminą, ang. thyroxine-binding prealbumin,TBPA) i albuminę.

Zależność pomiędzy białkami, a hormonami tarczycy również znajduje odzwierciedlenie w nazewnictwie, gdzie ‘’F’’ przy trijodotryninię (FT3) i tetrajodotyroninie (FT4) oznacza z ang. free, czyli wolny, co odnosi się przy wynikach laboratoryjnych do oceny stężenia wolnej, aktywnej części krążącej puli hormonów tarczycy.

Biologiczny nadzór nad wytwarzaniem hormonów przez tarczycę pełni przysadka, czyli gruczoł wydzielania wewnętrznego zlokalizowany wewnątrz czaszki – kontroluje on nie tylko funkcje tarczycy, ale także pozostałych gruczołów (m.in. nadnerczy czy gonad). Przysadka produkuje i wydziela tzw. hormon tyreotropowy (ang. thyroid stymulating hormone, inaczej tyreotropina, TSH), który pobudza bezpośrednio tarczycę do wzmożonej produkcji odpowiednich hormonów. Dodatkowo jego (TSH) przewlekłe, zbyt wysokie stężenie, prowadzić może do wzrostu samej tarczycy. Hormon tyreotropowy (TSH) zbudowany jest z dwóch podjednostek: alfa i beta. Taka, a nie inna budowa cząsteczki tyreotropiny (TSH) ma znaczenie w przypadku obserwowanych zmian stężeń tego hormonu w okresie ciąży. Zagadnienie to będzie omówienie, bardziej szczegółowo, w dalszej części tekstu.

Dodatkowo synteza hormonów tarczycy na odpowiednim poziomie może mieć miejsce tylko w przypadku odpowiedniego dowozu jodu do organizmu. Określa się, że aby sprostać rosnącym wymaganiom związanym z ciążą i rozwojem płodu, pod kątem wytwarzania hormonów tarczycy, konieczne jest dostarczanie do organizmu około 250 ug jodu nieorganicznego na dobę. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że zapotrzebowanie na jod nieorganiczny w wysokości 250 ug/dobę nie oznacza, że właśnie taką dawkę należy suplementować. Z uwagi m.in. na wprowadzony w 1997 roku, przez ministerstwo, program jodowania soli kuchennej w wysokości około 30 mg jodku potasu (KI) na każdy kilogram soli realna wielkość jodu, którą powinna suplementować kobieta w ciąży jest wyraźnie niższa i szacuje się, że wynosi zazwyczaj około 150-200 ug/dobę.

Zwiększone zapotrzebowanie na jod w okresie ciąży jest związane nie tylko z potrzebą zwiększonej syntezy hormonów tarczycy dla matki i płodu, ale również, ze zwiększonym fizjologicznie wydalaniem jodu przez nerki matki w tym czasie – co jest m.in. efektem zwiększonej objętości krwi krążącej, będącej po części efektem działania żeńskich hormonów płciowych. Warto podkreślić, że również nadmierna podaż jodu, wyraźnie przekraczająca dobowe zapotrzebowanie matki i płodu na ten pierwiastek, podobnie jak i jego niedobór, może mieć negatywny wpływ rozwój dziecka. U zdrowej osoby dorosłej, w warunkach zbyt dużej podaży jodu, dochodzi do przejściowego, odwracalnego zahamowania enzymów i białek uczestniczących w syntezie hormonów tarczycy – zjawisko to określa się mianem efektu Wolff-Chaikoff’a. Zazwyczaj, w warunkach prawidłowych, tarczyca zdrowej, dorosłej osoby w przeciągu paru dni ogranicza transport jodu do komórek i ‘’’ucieka’’ z ostrego efektu Wolffa-Chaikoffa. W przypadku płodu, i niedojrzałej struktury jego tarczycy, zdolność pełnej ucieczki od efektu Wolffa-Chaikoffa rozwija się dopiero około 36 tygodnia ciąży. Z tego względu nadmierna, wcześniejsza ekspozycja płodu na wysokie dawki jodu może prowadzić do rozwoju płodowej niedoczynności tarczycy.

Wszystkie powyższe zależności znajdują odzwierciedlenie w zmianie gospodarki hormonów tarczycy w okresie ciąży i połogu.

Anatomicznie i morfologiczne zmiany gruczołu tarczowego w okresie ciąży

W okresie ciąży dochodzi do stopniowego wzrostu i powiększenia wymiarów płatów tarczycy, jak również wzmożenia unaczynienia w obrębie samego miąższu. Okazuje się, że całkowity procent wzrostu objętości tarczycy zależy m.in. od podaży jodu w diecie. Ocenia się, że na terenach o optymalnym zaopatrzeniu w jod nieorganiczny objętość tarczycy, u kobiet w ciąży, wzrasta o około 10%. Z kolei na terenach charakteryzujących się niedoborem tego pierwiastka obserwuje się bardziej gwałtowny wzrost objętości gruczołu tarczowego w porównaniu z okresem przedkoncepcyjnym – sięga on nawet około 20-40%.

Obserwowany w ciąży fizjologiczny wzrost objętości tarczycy związany jest, w dużej mierze, ze wzmożonym unaczynieniem samego gruczołu. Wzmożony przepływ krwi przez tarczycę wpływa m.in. na polepszony wychwyt jodu i związany jest m.in. z wpływem rosnącego stężenia żeńskich hormonów płciowych w tym czasie (głównie progesteronu i estrogenów) odpowiadających za rozluźnienie mięśniówki gładkiej naczyń i wzrost objętości krwi krążącej.

Dodatkowo w przypadku niedoboru jodu w diecie obniżona zostaje zdolność tarczycy do produkcji hormonów – to z kolei prowadzi do nadmiernego wzrostu produkowanej przez przysadkę tyreotropiny (TSH), co ma za zadanie pobudzić gruczoł tarczowy do wzmożonej pracy. Ubocznym efektem takiego działania może być nadmierny wzrost samego miąższu tarczycy, ponieważ tyreotropina (TSH), poprzez swoje biologiczne działanie, sprzyja także podziałom komórkowym w obrębie gruczołu tarczowego.

Zmiany w obrębie gospodarki hormonalnej tarczycy w okresie ciąży

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (ang. human chorionic gonadotropin, hCG) jest hormonem produkowanym początkowo przez rozwijający się zarodek, a następnie przez kształtujące się łożysko. Jego funkcja polega na utrzymaniu produkcji progesteronu, na odpowiednim poziomie, przez ciałko żółte, co pozwala m.in. na przygotowanie macicy na zagnieżdżenie zarodka i utrzymanie ciąży. Stężenie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) rośnie gwałtownie na początku ciąży, osiągając swoje największe stężenie około 10-12 tygodnia ciąży. Pod koniec pierwszego trymestru ciąży obserwuje się stabilizację stężeń ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) i jej stopniowy spadek w kolejnych tygodniach, aż do momentu rozwiązania.

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) ma budowę analogiczną do budowy produkowanego przez przysadkę hormonu tyreotropowego (TSH) – jest również zbudowana z dwóch podjednostek: alfa i beta. Z uwagi na podobną budowę chemiczną ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) wykazuje częściową aktywność hormonalną tyreotropiny (TSH) – ma zdolność do pobudzania receptorów dla TSH znajdujących się na komórkach tarczycy, co prowadzi do zwiększenia syntezy trijodotyroniny (FT3) i tyroksyny (FT4) przez gruczoł. Szacuje się, że w przybliżeniu 27,000-128,000 IU (ang. international unit, IU, jednostki międzynarodowe) odpowiada około 1 mIU TSH. Należy przy tym zaznaczyć, że wpływ zmian hormonalnych w okresie ciąży na tarczycę, nie wpływa na zmianę rytmów dobowych wydzielania tyreotropiny (TSH).

Konsekwencją stymulującego wpływu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) na tarczycę jest obserwowane, w okresie ciąży, obniżenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH), które jest najsilniej wyrażone w pierwszym trymestrze ciąży, co jest konsekwencją dynamiki zmian hormonalnych opisanych powyżej. Przy ocenie tyreotropiny (TSH) w okresie ciąży, rekomenduje się stosowanie wartości referencyjnych, określonych dla danej populacji, specyficznych dla poszczególnych trymestrów ciąży. W przypadku braku takich wartości przyjmuje się, że stężenie tyreotropiny (TSH) nie powinno być wyższe niż 2,5 mIU/l niezależnie od trymestru.

U niektórych kobiet będących w ciąży przejściowe, bardzo wysokie stężenie ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG), w pierwszym trymestrze, może wywołać tzw. tyreotoksykozę indukowaną ciążą określaną inaczej mianem tyreotoksykozy ciężarnych. U takich pacjentek obserwuje się m.in. obniżenie stężenia tyreotropiny (TSH) poniżej dolnej granicy normy. W bardziej nasilonych przypadkach tyreotoksykozy ciężarnych miejsce mogą mieć uporczywe, nawracające wymioty oraz nieznaczny spadek masy ciała, a stan taki określa się jako niepowściągliwe wymioty ciężarnych. Należy przy tym zaznaczyć, że same nudności i wymioty, które występują nawet u 70% w ciąży, mogą być, po części, związane dodatkowo ze wzrostem ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) w tym czasie.

Taka przejściowa postać nadczynności tarczycy, ma zazwyczaj charakter samoograniczający się – do stopniowego unormowania się funkcji hormonalnej gruczołu tarczowego dochodzi już w drugim trymestrze ciąży, kiedy to stężenie ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) ulega stabilizacji i następnie powolnemu spadkowi. Jeśli objawy zgłaszane przez pacjentkę nie są bardzo nasilone, to stan taki, w większości przypadków, nie wymaga leczenie z czasowym wykorzystaniem leków przeciwtarczycowych.

Pod wpływem żeńskich hormonów płciowych (estrogenów i progesteronu) dochodzi, w okresie ciąży do wzmożonej syntezy białek przez wątrobę, w tym białek transportowych – również tych zaangażowanych w wiązanie i przenoszenie hormonów tarczycy. Jest to szczególnie widoczne w przypadku globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), której stężenie, pod wpływem działania estrogenów w okresie ciąży, ulega praktycznie podwojeniu. Jednakże globulina wiążąca tyroksynę (TBG) nie wiąże się z trijodytoroniną (FT3) i z tetrajodotyroninią (FT4) z taką samą siłą. Globulina wiążąca tyroksynę (TBG), jak sama nazwa wskazuje, wykazuje silniejszą skłonność do wiązania tyroksyny (FT4) w stosunku do trijodotyroniny (FT3). Ostatecznie w wyniku zmiany profilu syntetyzowanych przez wątrobę białek całkowite stężenie tyroksyny (FT4) w czasie ciąży, w stosunku do okresu przedkoncepcyjnego, rośnie nawet o około 50%.

Bariera łożyskowa, a hormony tarczycy

Znaczenie prawidłowego funkcjonowania gospodarki hormonalnej gruczołu tarczowego w okresie ciąży ma krytyczne znaczenie dla prawidłowego rozwoju płodu i jego układu nerwowego. Jest to związane m.in. z tym, że rozwijający się zarodek, w przybliżeniu, przez pierwsze 12 tygodni ciąży nie posiada zdolności do wytwarzania hormonów tarczycy – jest w tym czasie całkowicie zależny od produkcji hormonów tarczycy przez matkę i ich transport przez tzw. barierę łożyskową, która jest selektywna w stosunku do różnych substancji chemicznych, w tym i hormonów.

Przez barierę łożyskową, która oddziela i stanowi jednocześnie pomost pomiędzy krążeniem krwi matki i płodu, mogą przechodzić:

• Hormony tarczycy (zarówno trijodotyronina – FT3 i tyroksyna – FT4);
• Hormon uwalniający tyreotropinę (zwany także tyreoliberyną, TRH), który jest wydzielany przez część mózgowia zwaną podwzgórzem i odpowiada za pobudzanie przysadki mózgowej do syntezy tyreotropiny (TSH);
• Matczyne przeciwciała: przeciwko tyreoperoksydazie tarczycowej i tyreoglobulinie (anty-TPO, anty-Tg, charakterystyczne dla choroby Hashimoto) i przeciwciała przeciwko receptorowi dla TSH (TRAb, charakterystyczne dla ch. Gravesa-Basedowa);
• Leki stosowane w leczeniu matczynej nadczynności tarczycy – propylotiouracyl (PTU, stosowany głównie w pierwszym trymestrze ciąży) i metamizol (stosowany głównie w drugim i trzecim trymestrze ciąży), beta-blokery (leki stosowane w objawowym leczeniu dolegliwości związanych z nadczynnością tarczycy);
• Związki jodu

Przed barierę łożyskową nie przechodzi hormon tyreotropowy (TSH). Należy w tym miejscu zaznaczyć, że matczyne przeciwciała przeciwko tyreoperoksydazie tarczycowej (anty-TPO) i przeciwko tyreoglobulinie (anty-Tg) nie uszkadzają komórek tarczycy płodu. Wysokie stężenia przeciwciał (anty-TPO, anty-Tg, TRAb), szczególnie pod koniec ciąży, mogą wpływać na rozwój zaburzeń funkcji tarczycy u noworodka.

Dodatkowo bariera łożyskowa posiada ‘’mechanizm’’ zabezpieczający rozwijający się płód przed zbyt wielkimi wahaniami hormonów tarczycy w postaci odpowiednich dejodynaz, które w zależności od aktualnego zapotrzebowania metabolicznego i hormonalnego mogą przekształcać tyrozynę (FT4) w trijodotyroninę (FT3) lub unieczynniać aktywne hormony tarczycy chroniąc w ten sposób płód przed ich zbyt wysokim stężeniem i negatywnym wpływem.

Zmiany immunologiczne w okresie ciąży, a funkcja tarczycy

Poza zmianami hemodynamicznymi, okres ciąży charakteryzuje się także szeregiem zmian w układzie odpornościowym (immunologicznym). Prawidłowy proces zagnieżdżenia zarodka w błonie śluzowej macicy i jego dalszy, stopniowy rozwój wymagają częściowego ‘’wygaszenia’’ reakcji immunologicznych organizmu.  Konsekwencją tego jest m.in. obserwowane przeważnie w drugim i w trzecim trymestrze ciąży złagodzenie nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. W pierwszym trymestrze ciąży, z uwagi na pobudzający wpływ ludzkiej gonadotropiny kosmówkowa (hCG) na tarczycę obserwuje się zazwyczaj nasilenie nadczynności tarczycy.

Po rozwiązaniu ciąży, zazwyczaj w przeciągu paru miesięcy, dochodzi do ponownego unormowania się funkcji układu odpornościowego i przez to ponownego nasilenia nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Zmiany w gospodarce hormonalnej tarczycy, w wielu przypadkach, manifestują się w przeciągu pierwszych 12 miesięcy po rozwiązaniu.

Bibliografia

1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389.
2. Pietro Cignini, Ester Valentina Cafà, Claudio Giorlandino, Stella Capriglione, Anna Spata, and Nella Dugo. Thyroid physiology and common diseases in pregnancy: review of literature. J Prenat Med. 2012 Oct-Dec; 6(4): 64–71.
3. Alicja Hubalewska-Dydejczyk, Andrzej Lewiński, Andrzej Milewicz et al. Management of thyroid diseases during pregnancy. Polish Journal of Endocrinology, Volume 62; Number 4/2011.
4. Pekonen F, Alfthan H, Stenman UH, Ylikorkala O. Human chorionic gonadotropin (hCG) and thyroid function in early human pregnancy: circadian variation and evidence for intrinsic thyrotropic activity of hCG. J Clin Endocrinol Metab. 1988 Apr;66(4):853-6.
5. Fergus P McCarthy, Jennifer E Lutomski and Richard A Greene. Hyperemesis gravidarum: current perspectives. Int J Womens Health. 2014; 6: 719–725.
6. Fejzo MS, Trovik J, Grooten IJ, Sridharan K, Roseboom TJ, Vikanes Å, Painter RC, Mullin PM. Nausea and vomiting of pregnancy and hyperemesis gravidarum. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 12;5(1):62.
7. Artak Labadzhyan, MD, Gregory A. Brent, MD, Jerome M. Hershman, MD and Angela M. Leung, MD, MSc. Thyrotoxicosis of pregnancy. J Clin Transl Endocrinol. 2014 Dec; 1(4): 140–144.
8. Alexander M. Goldman and Jorge H. Mestman. Transient Non-Autoimmune Hyperthyroidism of Early Pregnancy. J Thyroid Res. 2011; 2011: 142413.
9. Cheng-Yi Chen, Chie-Pein Chen and Kwang-Huei Lin. Biological Functions of Thyroid Hormone in Placenta. Int J Mol Sci. 2015 Feb; 16(2): 4161–4179.
10. Min Zhou, Min Wang, Juming Li, Xiaohui Luo and Minxiang Lei. Effects of thyroid diseases on pregnancy outcomes. Exp Ther Med. 2019 Sep; 18(3): 1807–1815.
11. Chang Hoon Yim. Update on the Management of Thyroid Disease during Pregnancy. Endocrinol Metab (Seoul). 2016 Sep; 31(3): 386–391.
12. Efterpi Tingi, Akheel A. Syed, Alexis Kyriacou, George Mastorakos and Angelos Kyriacoub. Benign thyroid disease in pregnancy: A state of the art review. J Clin Transl Endocrinol. 2016 Dec; 6: 37–49.
13. Menaka Ramprasad, Shaila Shamanur Bhattacharyya and Arpandev Bhattacharyya. Thyroid disorders in pregnancy. Indian J Endocrinol Metab. 2012 Dec; 16(Suppl 2): S167–S170.
14. Elizabeth N Pearce, John H Lazarus, Rodrigo Moreno-Reyes and Michael B Zimmermann. Consequences of iodine deficiency and excess in pregnant women: an overview of current knowns and unknowns. Am J Clin Nutr. 2016 Sep; 104(Suppl 3): 918S–923S.
15. Sun Y. Lee and Elizabeth N. Pearce. Iodine intake in pregnancy—even a little excess is too much. Nat Rev Endocrinol. 2015 May; 11(5): 260–261.