Padaczka (epilepsja) to najczęstsza choroba neurologiczna wśród młodych ludzi. Około 0,3-0,5% wszystkich ciąży dotyczy kobiet chorujących na epilepsję – dlatego warto zrozumieć wzajemne zależności pomiędzy chorobą a ciążą, by móc zastosować metody najbezpieczniejszego postępowania.

Co się dzieje w mózgu osoby chorującej na padaczkę i jak choroba może się objawiać?

Mózg na najniższym poziomie jest zbudowanych z dwóch głównych typów komórek: nerwowych i glejowych. Komórki glejowe pełnią funkcję podporową, a neurony są odpowiedzialne za przekazywanie informacji pomiędzy sobą. Tryliony połączeń synaptycznych istnieją pomiędzy bilionami komórek. 

Informacja po układzie nerwowym rozprzestrzenia się w postaci impulsów elektrycznych wywoływanych przy współudziale jonów i cząsteczek chemicznych (neurotransmiterów). Każda komórka ma tzn. potencjał spoczynkowy, który zmienia się pod wpływem stosunku stężeń jonów sodu, potasu i chloru. Aby przekazać sygnał z jednej komórki nerwowej do drugiej, potencjał błony otaczającej komórkę musi przekroczyć potencjał spoczynkowy – i w konsekwencji wywołać depolaryzację komórki. Jest to wysoce zsynchronizowany proces przebiegający w całym mózgu. Jeżeli dojdzie do zaburzenia przekazywania sygnałów to w miejscu tym powstanie tzn. ognisko padaczkorodne – impulsy będą powstawać nadmiernie i w chaotyczny sposób. Z miejsca początkowego mogą ograniczyć się lub rozprzestrzenić na pozostałe części mózgu.

W zależności od powstania (miejscowe/uogólnione) i przemieszczania się burzy elektrycznej można wyróżnić wiele rodzajów napadów:

• uogólnione drgawki toniczno-kloniczne,
• napady nieświadomości,
• izolowane drgawki jednej kończyny,
• odczucie nieprzyjemnego zapachu, – uczucie mrowienia w kończynach, – dysfunkcje układu autonomicznego: nagłe zaczerwienienie i poty,
• zaburzenia psychiczne: ataki paniki, deja vu (uczucie już przeżytego w nowej sytuacji), jamais vu (uczucie nigdy nie przeżytego w rutynowej sytuacji).

Napady padaczkowe mogą powstawać samoistnie lub zostać wywołane przez czynniki zewnętrzne:

• niedobór snu,
• alkohol,
• światło mrugające z wysoką częstotliwością.

Szczególnie groźną transformacją ataku padaczkowego jest stan padaczkowy – napad, który trwa przez 30 minuty (nieprzerwanie lub z krótkimi pauzami).

Ważne, żeby pamiętać, że nie każdy napad drgawkowy to epilepsja. Podobne objawy kliniczne mogą pojawić się:

• w przypadku bardzo niskiego stężenia glukozy we krwi,
• z powodu rosnącego guza mózgu, – podczas rozwijającej się infekcji w ośrodkowym układzie nerwowym,
• w przebiegu udaru mózgu,
• jako reakcja na odstawienie leków lub narkotyków,
• w trakcie porażenia prądem
• w przebiegu niewydolności wątroby lub nerek.

Kto nie jest uznawany za osobę chorującą na padaczkę?

• kobiety wolne od napadów przez 10 lat, w tym ostatnie 5 lat bez terapii farmakologicznej,
• dojrzałe kobiety z rozpoznaniem padaczki wieku dziecięcego.

Historia leków przeciwpadaczkowych i ich teratogenności

Pierwszy lek przeciwpadaczkowy, fenobarbital, został zastosowany w 1912 roku. Z biegiem lat na rynku pojawiało się coraz więcej substancji. Rok 1990 jest datą, która wyznacza podział leków na starą i nową generację.

Ogólna zasada leczenia epilepsji polega na stosowaniu jednego leku w jak najmniejszej dawce i stopniowym jej zwiększaniu z równoczesną obserwacją efektów klinicznych. Jeżeli terapia jest niewystarczająca – dołącza się kolejne leki. Unika się łączenia dwóch czy trzech preparatów o podobnych mechanizmie działania, np. karbamazepiny i lamotryginę, ponieważ oba są blokerammi kanałów sodowych.

Do pierwszej generacji leków przeciwpadaczkowych należą:

• karbamazepina,
• klobazam,
• klonazepam,
• etosuksomid,
• fenobarbital,
• fenytoina,
• pirimidon,
• walproiniany.

Nowe leki przeciwpadaczkowe (czyli te, które powstały po 1990 roku) to:

• gabapentyna,
• lamotrygina,
• lewatiracetam,
• okskarbamazepina,
• topiramat,
• vigabatrina.

Zazwyczaj u 65-70% kobiet udaje uzyskać się odpowiednią kontrolę napadów. Niestety, nie dzieje się to natychmiastowo – potrzebne jest kilka miesięcy na dobór odpowiedniej terapii. Dlatego jest niezwykle ważne dla kobiety chorującej na epilepsję wczesne skonsultowanie się z neurologiem w celu optymalizacji leczenia przed rozpoczęciem procesu starania się o potomstwo.

Wszystkie informacje na temat mechanizmu działania leków przeciwpadaczkowych w czasie ciąży mają charakter wyłącznie obserwacyjny – oceny działań niepożądanych stosowanych leków.

Epidemiologia padaczki w ciąży i skala problemu

Częstość występowania padaczki w Polsce wynosi około 20-30 / 100000 / rok. W liczbę tę wchodzą także kobiety w wieku rozrodczym. Patrząc na populację kobiet ciężarnych około 0,3-0,7% kobiet będzie miało postawione rozpoznanie padaczki, czyli 3-4 noworodki / 1000 urodzeń / rok stanowią ich dzieci. 5 Jest to najczęstsza choroba neurologiczna, który współtowarzyszy ciąży.

Na szczęście dzięki nowoczesnym metodom diagnostyki i terapii w ponad 90% przypadków ciąża przebiega prawidłowo. Wśród zdrowych kobiet 98% dzieci rodzi się zdrowych, procent ten jest nieco niższy wśród kobiet z epilepsją – wynosi 95%.

Około połowa poczęć przez kobiety chorujące na padaczkę jest nieplanowana. Z drugiej połowy jedynie 40% konsultuje się w odpowiednim czasie z neurologiem – panuje duża nieświadomość powikłań związanych z chorobą. Pomimo dużego prawdopodobieństwa braku komplikacji, warto dołożyć starań by być pod właściwą opieką.

Wpływ ciąży na padaczkę

Podczas ciąży często zmienia się ilość napadów:

• u 10-30 % kobiet dochodzi do zwiększenia częstości,
• u 10-20% kobiet zdarzają się rzadziej.

Jednak u zdecydowanej większości, 67% kobiet chorych na padaczkę napady w czasie okresu ciąży nie wystąpią.

Specjaliści twierdzą, że kobiety, które nie miały napadów padaczkowych przez co najmniej 9 miesięcy poprzedzających ciążę z wielkim prawdopodobieństwem (84-92%) będą wolne od napadów także w czasie ciąży.

Zmiany, które zachodzą w ciąży, zmieniają wchłanialność i dystrubucję leków przeciwpadaczkowych, w wyniku czego dochodzi do obniżenia ich stężenia we krwi. Zazwyczaj jest to przyczyna zwiększenia częstotliwości napadów.

Jeżeli u poprzednio zdrowej kobiety w zaawansowanej ciąży wystąpią drgawki po raz pierwszy, nie należy jako jedynej podejrzewać padaczki. Pierwszym postępowaniem powinien być pomiar ciśnienia tętniczego w celu wykluczenia rzucawki.

Postępowanie w napadzie drgawkowym spowodowanym przez rzucawkę jest nieco inne od klasycznego leczenia napadu drgawkowego. U kobiet w ciąży stosuje się tzn. sposób Zuspana i podaje się drogą dożylną siarczan magnezu (MgSo4):

• dawka wstępna 4 g / 5 – 10 min,
• dawka podtrzymująca 1-2 g / godzinę.

Jeżeli drgawki nie ustąpią w przeciągu 20 min należy podać 5-10 mg diazepamu. Należy pamiętać, że u kobiety ciężarnej nie można przekroczyć dawki 30 mg – może spowodować depresję ośrodka oddechowego u noworodka i niskiej punktacji w skali Apgar po urodzeniu.

Wpływ padaczki na kobietę w ciąży

W okresie ciąży powinno się dołożyć starań do uniknięcia napadów padaczkowych, co można zrobić przy pomocy oceny czynników ryzyka:

• ocena regularności snu,
• czynniki stresowe,
• rodzaj napadów,
• częstotliwość napadów przed zajściem w ciążę,
• rodzaj i regularność przyjmowania terapii farmakologicznej.

Drgawkowe napady stanowią zagrożenia zarówno dla ciężarnej, jak i dla płodu. Każda utrata przytomności i/lub upadek zwiększa prawdopodobieństwo urazu mechanicznego. Ponadto, w czasie napadu padaczkowego u matki może dojść u płodu do bradykardii i niedotlenienia.

Kobiety chorujące miały większe prawdopodobieństwo:

• infekcji,
• stanu przedrzucawkowego i rzucawki,
• przedwczesnego odklejenie łożyska,
• porodu przedwczesnego (przed 37 tygodniem ciąży),
• zahamowania wzrostu płodu,
• krwotoku przedporodowego i poporodowego,
• potrzeby indukcji farmakologicznej porodu, czyli wywołania skurczów macicy za pomocą oksytocyny.

U pacjentek dwa razy częściej dochodzi do rozwiązania ciąży metodą cięcia cesarskiego – nie zależy to od choroby jako takiej, lecz od stanu ogólnego i neurologicznego pacjentki w dniu porodu. W obliczu ryzyka wystąpienia napadu w czasie porodu jest to bezpieczniejsza opcja. Niezależnie od metody rozwiązania ciąży zaleca się ciągły nadzór kardiotokograficzny, czyli monitorowanie czynności serca płodu.

Niestety, padaczka jest czynnikiem, który dwukrotnie zwiększa ryzyko samoistnego poronienia. Może pojawić się w przypadku 0,6% ciąż (w porównaniu do częstości 0,3% pośród zdrowych kobiet). Nie odnaleziono korelacji pomiędzy typem padaczki, a defektami płodu.

Niektóre badania wskazują, że śmiertelność matek może być nawet 10-krotnie większa wśród kobiet chorujących na padaczkę. Występuje pod postacią nagłej, niespodziewanej śmierci (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy). W czasie autopsji pośmiertnej nie odnajduje się żadnej strukturalnej, metabolicznej lub toksycznej przyczyny zgonu. Znane są czynniki ryzyka wystąpienia SUDEP, lecz mechanizm powstania jest złożony i jeszcze nie w pełni wyjaśniony.

Powikłania wywołane padaczką mogą być także powiązane z innymi chorobami autoimmunologicznymi. 

Wpływ padaczki na płód i dziecko

Niezależnie od tego, czy chora kobieta była leczona, czy nie, epilepsja zawsze zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń w czasie ciąży. Jeżeli napad wystąpił na początku ciąży, ryzyko uszkodzenia płodu wynosi 12,7%. Jeżeli wydarzy się pod koniec – na szczęścia obniża się do około 4,3%. Uszkodzenie zazwyczaj nie jest związane z bezpośrednim urazem mechanicznym – podłożem patologicznym jest niedotlenienie (dostarczenie zbyt małych ilości tlenu).

W porównaniu z dziećmi, które urodziła zdrowa mama, dzieci urodzone przez kobiety chorujące na padaczkę:

• częściej mają strukturalne wady wrodzone(anatomiczne),
• częściej rodzą się przedwcześnie,
• są mniejsze,
• osiągają niższą punktację w pierwszej i piątej minucie po urodzeniu w skali Apgar (poniżej 7/10),
• częściej mają problemy z oddychaniem i komplikacje związane z niedotlenieniem,
• częściej mają problemy z hipoglikemią poporodową, czyli obniżonym stężeniem glukozy.

Około 5% dzieci rozwinie pełnoobjawową epilepsję w swoim przyszłym życiu.

Wpływ leków przeciwpadaczkowych na przebieg ciąży i płód

Leki przeciwpadaczkowe już od pierwszych dni wchodzą w interakcję z rozwijającym się płodem – dlatego tak niezwykle ważne jest zaplanowanie ciąży i odpowiednia opieka prekoncepcyjna (przed poczęciem).

Największym problemem leków jest przekroczenie bariery łożyska w dawce, która może być istotna. Jedynym farmaceutykiem, który prawdopodobnie nie dociera do krążenia płodowego jest etosuksymid.

Połączenie palenia papierosów i terapii przeciwpadaczkowej zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego.

Terapia przeciwpadaczkowa nie zwiększa istotnie ryzyka krwawienia w zaawansowanej ciąży, skurczów przedwczesnych oraz porodu przedwczesnego.

W czerwcu 2017 r. pojawiło się duże badanie, które objęło obserwacją ponad 1 milion 400 tysięcy porodów szwedzkich kobiet w latach 1997-2011. Pośród nich było 3586 ciężarnych chorujących na padaczkę, które miały ją rozpoznaną przed ciążą i doświadczyły napadu padaczkowego przynajmniej raz w przeciągu 10 lat przed porodem. Wydały one na świat 5373 potomków.

42,2% dzieci urodzonych przez kobiety było wystawione na działanie leków przeciwpadaczkowych, w tym:

• 46,1 % było wystawiona na działanie lamotryginy,
• 30,7 % było wystawione na działanie karbamazepiny,
• 13,3% było narażone na polifarmakoterapię (równoległe stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych).

Na bazie zebranych danych epidemiologicznych dotyczących leczenia udało udowodnić się patologiczny wpływ padaczki na przebieg ciąży, lecz leczenie przeciwpadaczkowe okazało się całkiem bezpieczne – nie było związane ze zwiększoną częstością powikłań. Jedyna różnica w wynikach położniczych pośród kobiet leczonych i nieleczonych było zwiększenie częstości konieczności indukcji porodu pośród kobiet przyjmujących leki.

Dzieci urodzone u kobiet z padaczką:

• częściej były obarczone poważnymi nieprawidłowościami rozwojowymi (6,7% w porównaniu z 4,7% u dzieci zdrowych kobiet), zazwyczaj pojawiały się wady serca, rozszczep podniebienia i wargi górnej, deformacja stopy, przepuklina przeponowa oraz spodziectwo i niezstąpione jądra u chłopców.
• miały silniejsze problemy z układem oddechowym (6,0% w porównaniu z 4,5% u dzieci zdrowych kobiet),
• miały ograniczony wzrost wewnątrzmaciczny (9,5% w porównaniu z 6,9% u dzieci zdrowych kobiet).

Nowe leki przeciwpadaczkowe (lamotrygina, lewatiracetam) są szczególnie bezpieczne.

Działaniem niepożądanym leków przeciwpadaczkowych nie jest jedynie teratogenność. Istotnym dla kobiety ciężarnej mogą być zmiany nastroju – wybuchy gniewu, drażliwość, smutek, objawy depresyjne, zmęczenie, osłabiona koncentracja. Zawsze w przypadku przyjmowania leków powinno się uważnie obserwować siebie i reakcje swojego organizmu.

Należy także pamiętać, że leki przeciwpadaczkowe nie są stosowane jedynie w terapii padaczki. Mają swoje zastosowanie i przynoszą ulgę chorym z przewlekłymi bólami głowy i migreną oraz z zaburzeniami psychiatrycznymi.

Zmiana terapii u kobiet z padaczką

Pacjentka chorująca na padaczkę, w momencie podjęcia decyzji o zajściu w ciążę powinna koniecznie skonsultować się z neurologiem. W przypadku nieplanowanego poczęcia nie można samodzielnie odstawiać leków – zwiększy to prawdopodobieństwo wystąpienia napadu, co może być bardziej szkodliwe dla dziecka niż terapia farmakologiczna. Nagła zmiana na nowy lek wiąże się z ryzykiem pojawienia się alergii na nowy lek i związanym z nim działań niepożądanych, nieznana jest także dokładna dawka potrzebna do utrzymania kontroli napadów padaczkowych. Jeżeli do zapłodnienia kobiety chorującej na padaczkę nie doszło w sposób planowy, zaleca się w czasie ciąży wizyty u ginekologia nie rzadziej niż co 4 tygodnie oraz konsultacji z neurologiem minimum raz na trymestr.

Pacjentką z padaczką przed ciążą powinien zaopiekować się zespół specjalistów oraz:

• potwierdzić rozpoznanie padaczki,
• odnaleźć optymalny lek z dobrym profilem bezpieczeństwa,
• stosować możliwie najmniejszą dawkę,
• unikać polifarmakoterapii,
• stosować formy chrono i retard (o przedłużonych działaniu), aby unikać stężenia szczytowego.

Generalną zasada leczenia przeciwpadaczkowego w okresie ciąży jest unikanie polifarmakoterapii i stosowanie możliwie najniższych dawek leków. Za najbezpieczniejsze w monoterapii i małych dawkach od początku ciąży uznaje się:

•  lamotryginę (< 300 mg / dzień),
• lewatiracetam (< 400 mg / dzień),
• karbamazepinę,
• okskarbamazepinę.

Efekt teratogenny leki wywierają przed wszystkim w początkowym etapie ciąży, w okresie organogenezy (3-8 tydzień ciąży). Najsilniej ryzyko poważnych malformacji rozwojowych podnosi kwas walproinowy – przyjmowany jako jedyny lek, a także w polifarmakoterapii wraz z innymi substancjami. Za najbezpieczniejszą uznaje się lamotryginę. Lekiem, który ma najmniejszy wpływ teratogenny, jest lamotrygina. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest zbliżone do ryzyka populacyjnego. Nieznane są także dokładne działania niepożądane leków nowej generacji: gabapentyny, lakozamidu, pregabaliny czy zonisamidu.

Należy rozważyć zmianę formy podania leku, starając się uniknąć podaży ogólnoustrojowej. Można zastosować formy wziewne lub miejscowe nanoszona bezpośrednio na skórę. Warto zwrócić uwagę na fakt, że w okresie ciąży zmienia się farmakokinetyka leku – ilość wchłoniętej dawki, metabolizm leku, stopień wydalenia. Zmiany dotyczą głównie leków nowej generacji (lamotryginy, lewatiracetamu, okskarbamazepiny), a ich stężenie w surowicy krwi w czasie ciąży może spaść nawet o 30-50%.

Płodowy zespół hydantoinowy (fenytoina, karbamazepina):

• hiperteloryzm,
• ptoza, czyli opadnięcie powieki,
• fałdy nakątne,
• deformacja siodełka nosa,
• niedorozwój paliczków,
• rozszczep podniebienia i wargi górnej,
• mikrocefalia,
• IUGR,
• wady układu sercowo – naczyniowego.

Płodowy zespół walproinianowy:

• spodziectwo (ujście cewki moczowej po brzusznej stronie prącia),
• wysokie czoło,
• ubytek wewnętrznej części łuku brwiowego,
• długa rynienka podnosowa,
• wąska warga górna,
• gruba warga dolna,
• hiperteloryzm (nadmiernie szerokie położenie gałek ocznych),
• wady układu mięśniowo – szkieletowego,
• wady układu sercowo – naczyniowego,
• wady układu moczowo – płciowego,
• nieprawidłowy rozwój i zaburzenia kognitywne (nauki, pamięci) – w wieku 10 lat miały wynik testu IQ niższy o średnio 9 punktów od dzieci, których mama chorująca na padaczkę w czasie ciąży leczyła się lekiem innym niż kwas walproinowy.

Kwas walproinowy i fenytoina znacznie częściej powodują wady cewy nerwowej. Niekorzystne działanie nie jest znoszone suplementacją kwasu foliowego – czynnika podawanego w każdej ciąży. Zazwyczaj suplementuje się dawkę 400-800 µ, a dawka dzienna przekraczająca 5 mg może obniżyć próg drgawkowy i być przyczyną napadów. 6 Niektóre wytyczne, np. z Wielkiej Brytanii zalecają dawkę maksymalną 5 mg w przygotowaniu do ciąży oraz w okresie pierwszego trymetru – chociaż nie ma jednoznacznego potwierdzenia o jego ochronnym działaniu.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, etosuksymid, fenobarbital, fenytoina) wywołują niedobór witaminy K – mogą być przyczyną zaburzeń krzepnięcia krwi u płodu i noworodka. Zaleca się profilaktykę pod postacią podawania witaminy K przed pierwsze 2 tygodnie życie noworodka.

Benzodiazepiny znacznie rzadziej powodują wady organiczne u płodu, lecz także są dla niego niebezpieczne. Przyjmowanie ich – zwłaszcza w ostatnim okresie ciąży – może doprowadzić do:

• depresji ośrodka oddechowego,
• rozwoju zespołu odstawienia,
• rozwoju zespołu wiotkiego dziecka: zmniejszone napięcie mięśniowe, senność, zaburzenia regulacji temperatury, zaburzenia ssania.

Po porodzie wpływ leków przeciwpadaczkowych na dziecko może ciągle trwać – zostaną przyjęte wraz z mlekiem matki. Udowodniono, że bezpieczne jest stosowanie walproinianów, fenytoiny i karbamazepiny – nie przedostają się do kobiecego pokarmu. Obecność etosuksymidu w mleku jest wciąż kontrowersyjna – badania trwają.

Dieta w terapii padaczki

Dieta ketogenna i zmodyfikowana dieta Atkinsa są efektywne jako postępowanie niefarmakologiczne w terapii padaczki wielolekoopornej. Zmodyfikowana dieta Atkinsa nie nakłada restrykcji kalorycznych czy spożycia białka. Głównym celem żywieniowym jest ograniczenie węglowodanów na korzyść tłuszczy. Jest to istotne, skoro kobieta ciężarna potrzebuje dodatkowo około 70-80 tysięcy kalorii dla rozwijającego się płodu. Nie do końca znany jest wpływ ketonów na płód, lecz dietę ketogenną uznaje się za bezpieczną.